肿瘤构建缺氧微环境，科学家善加利用，开发抗击脑胶质瘤药物

在大多数实体肿瘤存在明显缺氧的组织区域，其中含有对传统化疗和放疗耐受的癌细胞。因此，专门针对这些缺氧耐药区的治疗方法，可能提供增强的抗肿瘤活性和临床益处。

胶质母细胞瘤(GBM)是成人常见的原发性恶性脑肿瘤。在美国，每年新增诊断约13,000例，仍然无法治愈，中位生存期低于2年。替莫唑胺、放疗等是FDA批准的一线治疗方案。对于复发性疾病，虽然有一些抢救治疗方案，但不能改善整体生存率。

GBM增殖速度快，供需不匹配导致微环境缺氧，最终形成坏死区，这是GBM的病理组织学特征。GBM缺氧的范围和强度，与肿瘤更短进展期和差的生存率密切相关。

虽然贝伐珠单抗是复发性GBM抢救治疗的标准，但多项研究表明，它不能提高生存率。缺氧是贝伐珠单抗耐药的根本原因之一。

Evofosfamide（TH-302）

 

TH-302由Threshold Pharmaceuticals开发，是一种前药，包含缺氧触发剂2-硝基咪唑，共价连接到溴化的异磷酰胺氮芥(Br-IPM)。作为第二代缺氧激活前药(HAP)，TH-302也被设计用来克服早期HAP的局限。

TH-302能够扩散到低氧区域，而不被DT diaphorase激活；在明显或严重的缺氧环境中优先激活，不太可能存在于体内的非疾病组织中；在激活时，有限扩散到周围组织。后一种特征，即所谓的“旁观者效应”，可以使一种HAP，其激活仅限于严重缺氧的肿瘤的次区域，治疗肿瘤的低氧和常氧部分。扩散的潜在限制，表明HAP可能与肿瘤常氧区的另一种治疗方法具有协同效应。

1期临床显示，TH-302和贝伐珠单抗联用是安全的，并提供了潜在疗效的初步证据，17%的反应率和61%的临床受益率（文献2），Mays Cancer Center，South Texas Oncology andHematology，Dana Farber Cancer Institute等联合开展了2期临床研究：TH-302 in Combination With Bevacizumab for Glioblastoma（NCT02342379），2020年4月结束，最近在Scientific Reports 发表了结果。

贝伐珠单抗难治性GBM患者,每2周接受TH-302（670mg/m²）与贝伐珠单抗（10mg/kg）联合治疗。评估包括不良事件、反应和生存情况。患者中位年龄为47岁（范围：19-76岁)，24人(69%）为男性。在进入研究时，9（26%）有持续使用皮质类固醇。83%的患者ECOG表现状态为0或1。共有12例（36%）患者发生3-4级药物相关不良事件(AE)；未报告5级AE。

在33例可评价的患者中，最佳反应为PR3例（9%）、SD14例（43%）和PD16例（48%）。疾病进展中位时间为53天(95%CI42-113)，死亡中位时间为129天(95%CI86-199天)。在联合用药4个月的无进展生存率(PFS-4)为31%，与历史数据3%相比有统计学意义，达到了无进展生存的主要终点。