近日，艾棣维欣生物及复旦大学等研究单位在国际期刊《npj VACCINES》上发表了题目为《TLR7/8/9 agonists and low-dose cisplatin synergistically promotes tertiary lymphatic structure formation and antitumor immunity》的文章，使用TLR7/8/9激动剂CR108加低剂量顺铂的联合治疗方案，在肿瘤附近诱导出三级淋巴结构（TLS）从而大幅度提升了抗肿瘤免疫效果。
研究团队通过在小鼠模型验证，发现这种联合疗法能够显著提高对抗三阴性乳腺癌4T1和恶性黑色素肿瘤B16的效果，其机制与促进TLS的形成和成熟，增强T和B淋巴细胞的浸润，激活抗原呈递细胞，以及减少耗竭T细胞的功能有关，使免疫抑制性“冷”肿瘤微环境变成免疫活性“热”抗肿瘤环境，达到高效清除肿瘤的效果。
截至目前，化疗药物仍然是大多数癌症治疗的首选。然而，化药很少能够彻底治愈癌症，主要原因包括药物抗性的产生和严重的不良副作用。药物抗性体现在随着时间的推移，癌细胞可能会发展出抵抗化疗药物的能力，这使得治疗效果逐渐减弱。而化疗药物通常具有较强的毒性，会对正常细胞和组织造成损害，导致患者出现如恶心、呕吐、脱发、免疫抑制等严重副作用，影响患者的生活质量和治疗的耐受性。
随着肿瘤免疫疗法研究的深入，给肿瘤治疗带来了重大的突破，特别是通过激活免疫系统中的细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）来攻击癌细胞，这种疗法在一些患者中取得了显著的临床效果。比如CAR-T细胞疗法：通过基因工程改造患者自身的T细胞，使其能够识别并攻击癌细胞。这种疗法在某些血液系统恶性肿瘤中显示出显著的疗效，但其应用范围相对有限，且治疗过程复杂，费用高昂。免疫检查点（ICP）阻断疗法：通过阻断癌细胞表面的免疫检查点蛋白（如PD-1、CTLA-4等），解除癌细胞对免疫系统的抑制，增强T细胞的抗肿瘤活性。这种疗法在一些癌症类型中也取得了显著效果，但同样存在疗效的局限性。许多患者对上述疗法没有反应，目前尚缺乏有效的生物标志物来预测哪些患者会对免疫疗法产生反应，这限制了治疗的精准性。另外，一些癌细胞能够通过多种机制逃避免疫识别和攻击，这使得免疫疗法在某些患者中效果不佳，有些患者在治疗后出现复发。
与此同时，新抗原识别技术的发展重新激发了对“个性化疫苗疗法”的兴趣。这种疗法旨在通过识别和利用患者肿瘤细胞中的独特抗原，设计个性化的疫苗来激活免疫系统，攻击癌细胞。通过分析患者的肿瘤基因组，识别特定的突变或异常表达的基因，开发针对性的疫苗，理论上可以提高治疗的特异性和有效性，但在临床试验中，技术过于复杂，而且只能够针对单一患者，成本较高。
本研究中了开发一种创新的策略，即利用患者自身肿瘤的抗原，通过低剂量化疗药物促进肿瘤抗原体内释放后，（这些抗原来源于化疗药物促进的死亡或濒死的肿瘤细胞），接种免疫佐剂促进患者自身的抗原提呈细胞提呈强度，同时佐剂还激活了免疫细胞的活跃度，使肿瘤微环境从冷转为热。更为惊奇的是，经过此免疫的动物肿瘤附近均出现了三级淋巴结样结构（TLS），里面充满了naïve T细胞和B细胞，和激活的效应细胞。像一个新兵训练营一样，不断将激活的战士送到前线，从而，进入肿瘤中的（浸润性细胞TILs）大幅度提升（图1）。
图1.a,顺铂+CR108治疗后，瘤旁出现的三级淋巴结构(TLS)。b,肉眼可见肿瘤和TLS。c,单细胞测序对TLS结构进行分析。与传统肿瘤疫苗设计不同，ISV技术是通过促进患者体内肿瘤释放新抗原，从而避免了额外的抗原选择和体外制备等过程。为了克服ISV疗法中新抗原释放不足的问题，研究者设计了一种联合疗法，即先进行瘤周低剂量化药治疗，随后使用TLR7/8/9激动剂配方（CR108）作为ISV佐剂。CR108通过激活TLR信号通路，增强DCs的成熟和迁移，进一步激活T细胞，增强抗肿瘤免疫反应。在三阴性乳腺癌4T1实体瘤的小鼠模型中，化药和CR108的联合治疗取得了协同效应，显著提高了治疗效果，伴随着从“冷”肿瘤到“热”肿瘤的转变，以及系统性和长期的抗肿瘤适应性免疫反应。联合治疗几乎完全消除了4T1肿瘤，显著延长了荷瘤小鼠的生存期，并在恶性黑色素瘤B16模型中显示出类似的强效抗肿瘤效果（图2）。结果显示，该疗法对远端肿瘤以及对治愈后的小鼠再次接种的肿瘤也同样有效（图3）。该疗法显著增加了肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）的数量，包括CD4+ Th细胞、Tfh细胞、CD8+ CTL和B220+ B细胞，减少了T细胞的耗竭，增强了系统性抗肿瘤免疫反应。
图2：化药+ CR108联合治疗方案增强了抗肿瘤疗效
图3：治疗方案对远端肿瘤和再次接种的肿瘤均有抗肿瘤疗效。
虽然目前已有可用于血液肿瘤的CAR-T细胞治疗和免疫检查点阻断等产品，但对于肿瘤治疗的需求还远远未满足，肿瘤治疗的化疗和免疫疗法目前仍然面临诸多挑战，本研究为肿瘤免疫治疗提供了新的药物开发策略。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41541-024-01055-z
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