高血压是全球范围内的基础疾病，由于人口老龄化及城镇化进程的加快，我国高血压患病率呈上升趋势。据《中国心血管健康与疾病报告2021》显示，我国成人高血压患者已达2.45亿。
而有望代替药物治疗的新途径——
经导管肾交感神经消融术（Renal Denervation，RDN），
实现了高血压治疗从“单纯药物治疗”到“微创介入治疗”的医学科技提升
。本文
从RDN降血压的基本原理、发展状况、市场规模、临床研究之路以及国内外相关公司带大家了解RDN技术。
北极光投资企业魅丽纬叶正是RDN领域的探索者，公司有望成为国内首个获批的高血压微创治疗器械。
高
血压是全球范围内的基础疾病，患者群体庞大
纵观全球，高血压是世界性的疾病。帝国理工学院（Imperial College London）和世界卫生组织（WHO）共同撰写的《全球高血压流行趋势综合分析报告》对全球高血压的患病情况进行了汇总，全面反映了全球高血压趋势。在1990年至2019年的三十年间，年龄标化的患病率未发生较大变化，而30-79岁的高血压患者人数近乎翻倍，从6.5亿增长至12.8亿人次[1]。
高血压是我国常见的慢性疾病之一，据《中国心血管健康与疾病报告2021》中的数据显示，我国成人高血压患者已达2.45亿[2]。同时，随着中国未来经济的发展和人口老龄化、城镇化进程的加快，高血压的患者人数将呈现上升的趋势。尽管高血压具有易诊断的特点，但是目前我国高血压的治疗状况不甚理想。2023年1月，英国医学杂志（BMJ）最新发表了对中国155,049人次的调查报告结果，2018年我国成年人（18~69岁）高血压患者中病情控制不佳的人数高达87.6%，此外，高血压的知晓率、治疗率和控制率均处于较低水平，分别为38.3％、34.6％和12.0％[3]。
高血压临床上致死率高，是心脑血管疾病最主要的危险因素
高血压的致死率高，对于患者个人、家庭和社会均会造成沉重的疾病负担，更是严重影响着低收入和中等收入国家的居民。2019年，全球疾病负担研究中估计，全球范围内高血压造成的死亡人数约1,085万例，约占全部死因的31%。中国地区的居民归因于高血压的死亡人数为259.99万例，归因死亡率高达182.79/10万[4]。
若高血压合并血脂异常，二者并存可加速动脉粥样硬化进程，使心血管疾病风险明显升高，将引发脑卒中、缺血性心脏病、高血压性心脏病等疾病[5]。《中国高血压防治指南（2018年）》中指出降压治疗的获益主要来自血压降低本身，高血压的主要治疗目的在于通过有效的降压治疗从而最大程度地降低心脑血管并发症的发生和死亡的总体危险[6]。血压下降5-10mmHg，对于心血管事件发生风险的影响是显著的，可降低40%脑卒中风险以及23%的缺血性心脏病风险[7,8]。作为重大的公共卫生问题，高血压的防治工作刻不容缓，其治疗方案也在实践中不断完善。
图：降压治疗与心血管疾病预后改善的关系
资料来源：文献检索[7,8]，沙利文分析
历
经一个世纪的探索，高血压治疗技术步步跨越
20世纪初期，Papin和Ambard首次在人体上进行开放式的外科去肾脏神经术。到了20世纪40、50年代，外科医生开始频繁采用内脏神经切除术或胸腰部交感神经切除术治疗严重的高血压，部分患者的术后降压效果显著，在卧位时可降低50-60mmHg，在直立位时降低幅度达到80-100mmHg。1947年，Peet开展的一项对约1,500例患者的术后长期观察性研究结果显示，约80%的患者血压明显降低，血压回落后不适症状得到改善，恶性高血压的1年死亡率呈现大幅下降[9]。1953年，Smithwick和Reginald对1,266例患者的长期随访研究中发现，术后患者死亡率和存活率显著改善，约45%患者在术后5年内血压明显下降[10]。但此侵入性手术方法的操作过程复杂，创伤大造成围手术期死亡率高，存在各种并发症，例如肠道、膀胱功能异常、体位性低血压（直立位收缩压<90mmHg）及性功能障碍等，导致相关的研究难以进行后续的推广应用[11,12]。
20世纪50年代起，降压药物逐渐广泛应用于临床，并显示了治疗有效性。直至今日，临床上高血压主要以药物治疗为主，且可供高血压患者选择的药物种类较多，常见的一线药物种类包括利尿剂、钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂等。但在全球范围内，仅约20%的患者人群接受治疗且将血压控制到目标水平[13]，血压控制不佳的情况可归因于长期规律的药物服用缺乏依从性、患者服用降压药物出现不耐受的情况、药物存在浓度波动等问题造成。同时，流行病学研究表明，在所有高血压患者中有10%属于顽固性高血压（RH）[14]，这类患者在排除了继发性高血压外，在完全依从降压药物治疗后，血压仍无法达到目标范围。
传统疗法难以满足临床需求，亟待行之有效、安全微创的非药物降压治疗手段。尽管外科手术的方式逐渐失去优势，最终彻底摒弃，但其临床上初步证实了肾脏交感神经切除术在血压控制上的有效性。随着血管介入微创技术快速发展，外科手术去交感神经的治疗方法焕然一新，最终演变为了经导管肾交感神经消融术（Renal Denervation，RDN），现代化的治疗目标致力于通过微创的消融手段规避外科手术带来的各种副作用，同时具备长效性、持续性的降压获益，以达到优于药物治疗的疗效。
图：高血压治疗的发展历程
资料来源：公开信息，沙利文分析
RDN
的循证之路不似预期，也曾遭遇瓶颈
随着基础研究和临床应用的深入，新兴疗法RDN逐渐从一个初步的概念落地于心血管学科的临床实操之中。基于美敦力的Symplicity射频导管的临床研究开展得最早，诞生之初，Symplicity HTN-1和HTN-2小规模试验阶段取得了阳性结果，即RDN的降压效果和安全性良好[15,16]。一时在行业内掀起了研究热潮，这两项研究结果的公布也正式拉开了RDN治疗高血压的序幕。
然而，于2014年公布的研究阶段试验即多中心、盲性、随机对照试验Symplicity HTN-3，术后6个月其结果显示，虽然RDN在治疗难治性高血压中未发生明显相关的安全性事件，但其降压效果并不优于药物治疗[17]。这一阴性结果引发了对RDN疗法有效性的巨大争议，因此，后续美敦力暂停了Symplicity HTN-4试验和其在印度和日本的HTN临床的入组工作。
在
理性中重拾信心， 在历史经验的总结中不断向前迈进
但就此结果，业内研究者认为不能直接否定RDN技术的有效性。对基础科学设计、消融策略以及相关试验设计进行系统的分析后，诸多因素可能造成此次试验未达预期，导致难以彻底有效消融，例如单电极技术短板下消融点点数总体不足、消融部位仅限于主干而缺少分支消融、药物依从性缺乏监管、病人筛选和手术操作不规范、术者缺乏经验等[18]。
随后几年间，行业进一步加深对RDN的认识，业内先后进行多起试验研究，其中，重要研究Spyral HTN试验有望转变Simplicity HTN-3的结论。2015年，美敦力采用第二代SpyralTM 系统，即改进后四电极螺旋形射频导管，并调整了试验设计，随即启动了新的SPYRAL HTN MED临床试验项目，包括SPYRAL HTN-ON MED、SPYRAL HTN-OFF MED。两项临床试验结果公布，均显示效果积极，且两项研究未报道RDN相关的安全事件[19,20]。
GSR（Global SYMPLICITY Registry）是全球范围内规模最大的RDN前瞻性、单臂、全球、观察性、真实世界的登记研究，共纳入超过3,000例血压控制不佳的患者。2021年，EuroPCR报告GSR的研究结论，使用Symplicity 系统行 RDN的降压具有长期有效性，各患者群体血压显著下降约16.7mmHg，降压效果可持续术后3年，且不受抗高血压药物的影响。
另外，在亚洲的长期随访结果也显示其有效性；在安全性数据方面，未发生与RDN器械或手术相关的安全性不良事件[21]。真实世界的临床情况复杂且多变，GSR研究进一步证实了RDN的临床获益。在一系列证据的积累下，行业的曙光涌现。
再度回首，曾经SYMPLICITY HTN-3的挫折并不意味着RDN技术的终结，反而带来的是一种理性的思考——从导管设计、消融策略到临床试验的设计重新审视导管RDN ，正是这些宝贵的经验推进了RDN技术优化与迭代，也使得行业更加重视临床试验中的监管控制等。后续的产品配备着先进的消融设备、完善的研究设计、严格实施的临床试验陆续问世。2020至2021年期间，美国食品药品监督管理局（FDA）认定美敦力、ReCor Medical，Sonivies及魅丽纬叶四家公司的RDN产品为“突破性器械”。现阶段，去交感神经消融术的相关研究成果逐步沉淀，正汇集成一股突破力量。
图：主要随机假手术对照RDN研究结果
资料来源：文献资料[22]，沙利文分析
RDN
治疗的理论基础——肾交感神经系统与高血压的发生与维持存在密切的相关性
高血压发生机制复杂，已有的病理生理学研究表明，肾交感神经系统激活在高血压的发生发展中起着重要的作用。肾交感神经可分为传入和传出神经，肾交感传出神经激活可导致肾动脉血管收缩，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，从而导致血压升高。
另一方面，肾传入神经的激活可导致下丘脑全身交感神经活动和激素释放增加，从而导致全身血管阻力和血压增加。肾去神经支配（RDN）治疗高血压的原理则是通过阻断传出和传入的交感神经通路，减弱肾脏和全身的交感神经活性，从而避免血压升高[23]。
图：肾交感神经传入系统与传出系统示意图
资料来源：公开资料[24]，沙利文分析
R
DN凭借显著的应用优势，正突破传统治疗方法的局限
近十余载，基于器械的非药物降压疗法陆续出现，各方积极研发能够通过一次治疗实现长期降压的微创器械。RDN疗法可以有效提升高血压的达标率，延缓靶器官损害进展，提高患者的生存质量。与外科交感神经节和内脏神经切除相比，其疗法创伤小，操作时间与恢复时间相对较短，无全身性不良反应，更易为患者接受。
尽管药物联合治疗方案在不断优化中，但患者始终需要长期规律服药。采用RDN降压打破了长久以来患者依赖药物降压的困境，克服了用药依从性问题，且术后血压降低具有全天候模式，即血压的降低具有稳定性，解决了药物因血药浓度峰谷效应而导致血压在24小时内波动的问题。
两项为期十年的随访调查结果进行比较，可以发现对于顽固性高血压患者来说，药物疗效在10年后消退并出现血压上升的现象，而RDN术后10年降压依然有效。同时，行RDN术可降低患者对降压药物的依赖性，接受RDN的患者平均使用的药物种类由手术前的4.9种减少为4.5种[25,26]。
图：药物治疗与RDN介入治疗的长期疗效对比
资料来源：文献检索[25,26]，沙利文分析
最
新的国际立场文件对RDN的临床应用予以积极推荐
数年前，临床专家对RDN尚抱着怀疑和谨慎的态度，不同以往，随着更多数据的发布，多个临床专家共识说明中对RDN治疗高血压的肯定态度立场明确：
2021年，美国心血管造影和介入学会（SCAI）与美国国家肾脏基金会（NKF）专家发布《高血压RDN应用专家共识》，支持RDN的有效性和安全性[27]。
2021年，欧洲高血压学会（ESH）RDN意见书中，表明RDN耐受性良好、降压效果持久，可作为一种替代或附加的高血压治疗策略[28]。
2020年，亚洲RDN共识声明中，表明在血压目标难以达到和维持的情况下，RDN可以单独作为一种降压策略，也可以与药物治疗联合使用，心血管疾病风险较高的群体应考虑RDN [29]。
2023年2月15日，ESC/EAPCI在European Heart Journal上联合发布了RDN治疗高血压的共识文件，此次共识中对于RDN的临床应用前景释放了更为正向的信号。共识中回顾了既往临床研究的有效性和安全性的循证证据。在适应证方面，建议RDN介入治疗不再仅作为未控制的难治性高血压的治疗选择，并扩大了其适用的获益人群至控制不佳的高血压患者群体。此外，对于长期服用降压药物但不耐受、依从性较低的患者也是一个良好的治疗选择[22]。
图：RDN手术的推荐患者人群类别
资料来源：公开资料[22]，沙利文分析
从
技术变革的角度出发，RDN消融技术趋于多样化
RDN消融技术所涵盖的消融方法主要包括射频消融、超声消融、化学消融、冷冻消融。其中，射频消融和超声消融是现阶段所应用的主流技术。超声消融利用高频超声波传送能量进行消融，具有渗透率高和广度大的优势，然而其需要攻克的技术壁垒较高，涉及高频超声换能器、高功率超声输出等。基于导管的射频消融技术在电生理学中已发展了逾20年，同时，也是最早应用于RDN领域的消融技术，凭借积累的大量临床数据和基础科研理论，射频消融的相关临床进展迅速、应用优势显著，或将成为RDN领域率先迈入商业化阶段的技术类别。
射频RDN通过精准的阻抗检测和温度控制，选择性损坏神经纤维以降低其活性
交感神经纤维密集分布于肾动脉周围，并潜行于肾动脉外膜，90%的交感神经距离血管腔6.39mm的范围内，而动物实验证实，肾动脉射频消融损伤深度中位数为6.53mm[30]，所以大部分肾脏交感神经处于导管射频消融能量范围内，这也是经导管RDN治疗得以实现的解剖学基础。
射频消融技术利用高频交变电流，使周围组织中的离子产生高频振荡，并相互摩擦产热导致组织凝固性坏死。肾动脉周围交感神经错综复杂、密集分布。相对周围组织，由于神经纤维的电阻较低，电流更为容易通过，所以神经组织内电流密度更高，更易获得更多的能量使其温度较周围组织更高。
而神经纤维损毁的温度阈值低于血管内皮和平滑肌，所以进行射频RDN消融时，神经纤维相对血管内皮、中层平滑肌、外膜更容易受热坏死，同时，合适的温度也将确保肾动脉血管内皮不会损伤，防止肾动脉结构的发生改变甚至狭窄等严重的不良后果。
此外，由于大量的交感神经纤维分布于肾主动脉远端及其分支血管[31]，消融范围不应仅仅局限于主干，还应该覆盖肾主动脉远端、分支动脉以及可以消融的副肾动脉，以达到更好的消融效果。
在实际操作时，RDN装置可沿着经皮血管路径如股动脉或桡动脉等适宜的血管路径，将导管推进到达目标消融位置。随后，通过消融导管头端实时检测反馈的温度及阻抗等传感数据，智能设定射频能量的输出功率，射频能量透过肾动脉的内、中膜，将有效抵达外膜上的交感神经纤维并使之失活，从而在保留交感神经节的同时，有效地消融节后纤维，从而抑制交感神经过度兴奋以达到降压目的。
射频
RDN的研发存在多重难点与不足，在器械设计、消融策略等方面仍需探索
RDN临床研究结果显示，对采用各种能量源的RDN有明确降压应答的患者比例在67%至75%左右之间，依然有许多患者响应效果不够理想[32]。由此可见，RDN的治疗应答率有待通过器械改良、消融策略的调整进行提升，也提示了入组标准上可能存在的设计缺陷。
目前，受制于产品设计的不足，根据已发布的临床试验得出的结论，RDN器械的降压幅度多数在6-10mmHg的范围内，与常用的一线降压药比较之下并无明显优势。但RDN的作用机制是神经内分泌的再调控，并非局限于某种药物在某个位点的控制。RDN疗法的最终治疗效果首先应以超越传统药物疗效，以外科交感神经节切除术的降压效果为目标，方能发挥RDN疗法真正的临床价值[33]。
肾神经“标测”会是发展方向吗？最终的可行性仍待未来验证
标测理论为若能对肾神经进行标测，标测RDN消融的靶点、明确消融的终点，RDN技术便能更加精细化，RDN的临床治疗有效率将提高。然而，在实际操作中对于标测RDN消融的可行性尚未有强有力的证据支持。
首先，目前经典生理学认为肾脏仅受交感神经支配[34]。其次，从肾动脉周围神经纤维密集分布的特点来看，射频能量、超声能量、冷冻能量等能量类型均无法对某单一组织或神经类型进行选择性消融。此外，有研究认为持续肾交感神经激活会引起心脏交感神经激活，增加室性心律失常的发生[35]。
高频刺激肾交感神经进行标测RDN消融的方法对于增加心脏交感神经节活性、增加室性心律失常的风险尚处于未知状态，有待进一步探索。现阶段，标测肾交感神经兴奋性的安全且有效的方式或许依然需要依赖复杂的放射性示踪剂等传统方式。
关键性的产品设计以及标准化的开发要素呼之欲出
基于肾动脉解剖结构基础，对于实现良好的降压效果和安全性，其研发理念在行业内也逐渐形成共识：
· 达到温度、功率和阻抗的精准测量控制，智能化、自动化输出适当的消融功率
· 消融电极与组织形成良好和稳定的接触，保证电极的有效贴壁
· 注重连续能量场的实现，提供稳定的能量释放以实现有效、全面的消融
· 智能化的RDN系统以保证手术标准化和效果，缩短医生学习曲线
为了实现在保留交感神经节的前提下，达到接近外科手术切除神经节等效的消融范围，且避免直立性低血压等副作用这一最终目标，除了导管性能以外，在术式探索中发现，导管抵达肾动脉的远近端位置、射频能量传送至交感神经的深度、肾动脉消融点数、肾动脉消融面积、神经的损伤程度等诸多因素均影响着实际的治疗效果。行RDN时，应选择肾主动脉及其分支进行联合消融；选择尽可能多的有效消融位点；根据消融位点，调整消融能量和能量的持续时间，以降低不良反应发生率。
研发理念层层升级，射频RDN正沿着“点-线-面-体”的技术脉络进行创新优化
“点”是技术开端的起点
第一代RDN代表产品是美敦力的Symplicity Flex。在导管设计上沿用了心脏电生理消融产品的理念，采用单点消融大头电极的设计。单电极消融导管是一种“点接触”的导管设计，虽然可以消融阻断肾交感神经，但因为贴合能力差、对于血管的贴靠性不稳定，容易受到血管舒缩搏动和呼吸运动的干扰，进而容易造成消融不彻底。
第一代产品由于手术标准化程度低，对于术者的操作水平要求较高，需要手动输入参数设定，在操作过程中也主要依赖医生进行手术进程的判断，这造成手术时间长、消融效率低下等弊端，目前已被行业淘汰。
连点成线，实现更服帖的“线性贴合”
第二代RDN技术的代表产品是美敦力优化后的Symplicity Spyral。针对第一代导管电极数量少、消融效率低的问题，第二代RDN产品的导管增加了电极数量，减小了电极的直径。使用直径较小的多电极导管，可实现肾主动脉联合分支动脉消融，故降压幅度得到了一定提升。
同时，通过采用螺旋形导管设计，引入“线性贴合”概念，但是由于导管设计缺陷，螺旋形结构在迂曲的主干或分支血管中顺应性不够，难以跨主干和分支血管进行消融。在较小直径的血管中，导管的螺旋结构被拉长，电极离散度大幅度增加，因此出现消融能量场不连续的现象。而在较大直径的血管中，虽然螺旋结构能够较好保持，但电极贴靠不足。
此外，第二代产品增加了部分智能设计，例如温度、阻抗检测辅助医生进行判断和操作，但依然缺少功率的实时检测，无法提供完整的量效反馈和智能逻辑。
织面成网，终成一“体”
虽然第二代产品已经实现诸多改变，业内多家企业依然投注着大量的精力攻克技术壁垒、制造更为优良精益的器械设计，致力达到全方位的消融位点、良好的贴壁顺应性以及智能消融等目标。基于对产品研发的深度理解和夯实的技术沉淀，魅丽纬叶以独特的创新性视野，在第三代RDN消融导管的产品设计中引入“面贴合”概念，采用网篮状的电极设计，且进一步扩充了电极数量。
由网篮构成的网面可以提供足够的三维支撑力，螺旋状分布的6个电极将实现与血管内壁的良好贴合，确保了能量场的连续运行以实现稳定有效的“整体”消融。网篮在起始时处于回抱状态，在进入血管后通过体外手柄推钮使之主动扩张。
由于网篮状电极在不同程度下电极间的轴向离散度改变小且径向变形幅度大，因此，在复杂的三维空间中能够顺应不同血管形态，其适配的血管直径广，直径在3mm到12mm的范围之间均可适应。在良好顺应性贴合的基础上，通过迂曲的血管到达分支血管，消融更广泛的区域。
在设备设计上，第三代产品的6个电极为并联关系，呈螺旋状排列分布，具备各自独立通路，每一条能量通路均可单独测量时间、功率、温度和阻抗，从而进行实时的控制操作，智能加载射频能量以确保消融精准度，从而有效、完整地损毁通路上的交感神经，以交感神经节切除术的降压幅度为极致追求目标。在操作上，温度、阻抗实时反馈贴壁效果和消融的效果，避免医生依靠经验进行判断，整体上提升手术效率。
