免疫检查点抑制剂（ICI）的出现极大地改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，部分患者可获得持久的治疗反应和前所未有的长期生存获益。然而，EGFR 突变 NSCLC 患者对 ICI 的反应率较低，仅有 5%-10% 的患者能从 ICI 中获益。EGFR 突变见于约 30% 的肺腺癌中，分子异质性较大，不同突变亚型的免疫特征尚不明确。来自回顾性队列的研究结果表明，某些EGFR变异，如L858R突变或G719X突变，更具有免疫原性。近日，来自美国大通福克斯肿瘤中心的研究人员利用真实世界大型队列数据，评估了不同 EGFR 突变亚型的免疫相关生物标志物和肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞特征，以期识别更可能从抗PD-1/PD-L1疗法中受益的个体。
研究共筛选了5510例肺腺癌标本，其中791例（14.4%）存在EGFR突变，4，719例（85.6%）为野生型（WT）。在EGFR突变腺癌中，外显子19缺失（49.7%）最为常见，其次是外显子21L858R突变（32.9%）和外显子20插入突变（13.0%）。另有23例外显子21 L861Q突变（2.9%）和12例外显子18 G719X突变（1.5%）。
与WT相比，EGFR亚型肿瘤中PD-L1阳性（TPS≥1%）百分比没有差异，除了L858R突变型肿瘤（49.0%），其PD-L1阳性的百分比显著低于WT（57.7%）。
与WT肿瘤（30.6%）相比，Ex19del（19.7%）、L858R（18.8%） 和 Ex20ins （14.4%）突变肿瘤的 PD-L1 高表达率显著降低。
L861Q 和 G719X 突变肿瘤的 PD-L1 高表达率与 WT 肿瘤无显著差异。
与 WT 肿瘤（35.3%）相比，Ex19del（1.0%）、L858R（3.7%） 和 Ex20ins（1.0%）突变肿瘤的 TMB 显著降低。
L861Q （9.5%）和 G719X （18.2%）突变肿瘤的 TMB 较高，但仍低于 WT 肿瘤。
TP53共突变在EGFR突变肿瘤中十分常见。
L861Q 和 G719X 突变肿瘤中 TP53 共突变的发生率更高。
与WT 肿瘤相比，Ex19del、L858R 和 Ex20ins 突变肿瘤的 CD8+ T 细胞比例显著降低。
Ex19del、L858R 和 Ex20ins 突变肿瘤中，免疫抑制性 M2 巨噬细胞和中性粒细胞的比例显著升高。
L861Q 和 G719X 突变肿瘤的 M2 巨噬细胞比例与 WT 肿瘤相似。
所有 EGFR 突变亚型的 NK 细胞比例均显著高于 WT 肿瘤。
本研究分析了迄今为止最大的EGFR突变NSCLC腺癌真实世界队列之一，发现大多数 EGFR 突变亚型（Ex19del、L858R 和 Ex20ins）显示出较低的免疫原性，表现为 PD-L1 和 TMB 表达较低，TME 中免疫抑制性细胞比例较高，并且与WT相比具有“更冷”的TME免疫细胞特征，这与先前的大部分文献一致。然而，一些EGFR突变肿瘤，特别是那些罕见突变的肿瘤亚型，如L861Q 和 G719X 突变肿瘤，表现为 TMB 和 TP53 共突变率较高，TME 中免疫抑制性细胞比例较低，因此其免疫原性相对较高，更可能从 ICI 治疗中获益。未来的研究应继续评估包括EGFR亚型在内的免疫相关生物标志物，作为抗PD-1/PD-L1反应的预测因子，以最佳地识别从检查点抑制剂中受益的EGFR突变疾病患者。总体而言，本研究通过对真实世界大型队列数据的分析，揭示了不同EGFR突变亚型的免疫特征，为EGFR突变型NSCLC的精准免疫治疗提供了新的思路。
