Cell Metab丨北京大学庞艳莉/姜长涛等合作发现限时进食改善MASLD的关键因子

iNature · 公众号 · · 2024-07-30 08:01

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限时进食(TRF)是一种有效的饮食干预，可改善代谢疾病，包括代谢功能障碍相关的脂肪性肝病/代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎(MASLD/MASH)。然而，这种功效的机制仍然是难以捉摸的。

2024年7月29日，北京大学庞艳莉、姜长涛、付卫、 Zhang Zhipeng、首都医科大学王传跃共同通讯在 Cell Metabolism （IF=27.7）在线发表题为 “ A microbial metabolite inhibits the HIF-2α-ceramide pathway to mediate the beneficial effects of time-restricted feeding on MASH ” 的研究论文，该研究发现TRF改善了MASLD，这与 Ruminococcus torques ( R. torques )的显著富集有关。

在机制上， R. torques 通过产生2-羟基-4-甲基戊酸(HMP)抑制肠道HIF-2α神经酰胺途径。研究确定 rtMor 4 -甲基-2-氧戊酸还原酶在 R. torques 中合成HMP。最后，证明了 R. torques 定植或口服HMP补充都可以改善MASH小鼠模型中的炎症和纤维化。 这些发现确定了 R. torques 和HMP作为治疗代谢紊乱的潜在TRF模拟物。

代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病(MASLD)影响着四分之一的人口，给所有社会带来了重大的健康和经济负担MASLD包括多种肝脏表现，从肝脏脂肪变性到更具侵袭性的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)，后者以坏死炎症和纤维化为特征，可进展为肝硬化和肝细胞癌(HCC)。减缓MASLD的进展，特别是逆转已建立的MASH，是临床治疗的重点。 鉴于其复杂的病理和目前缺乏批准的医疗干预措施，积极的饮食和生活方式方法仍然是其管理的主要选择，但由于依从性差而受到限制。

调整膳食摄入量，以及进餐频率和饮食时间窗，已经成为改善和延缓疾病发作和衰老的有力工具。TRF 要求在不限制热量摄入的情况下将每日食物摄入量限制在4至12小时，被认为是一种有效的饮食和生活方式干预，可以改善和推迟疾病的发作。 研究表明，TRF可以减轻体重，改善胰岛素抵抗，抑制肝脏脂质积累。然而，负责TRF益处的具体分子机制仍然是难以捉摸的。

机理模式图（图源自 Cell Metabolism ）

肠道菌群的组成是调节宿主代谢的关键因素。肠道菌群的形状和功能易受饮食特征的影响，如脂肪的数量和组成。食物过量，食物短缺，甚至饮食周期的变化都可能影响肠道微生物群。TRF能部分恢复小鼠高脂饮食(high-fat diet, HFD)喂养引起的肠道菌群周期性波动，增加肠道菌群多样性，影响宿主代谢，提示肠道菌群可能在TRF的益处中发挥重要作用。 微生物代谢物被认为是微生物群与宿主沟通的关键媒介，维持宿主的生理功能肠道菌群和微生物代谢物是否与TRF对MASLD/MASH的影响有关仍有待探讨。

在这项研究中，研究人员采用10小时的TRF方案作为MASLD患者和小鼠模型的干预，以探索TRF改善这种疾病的潜在机制。研究发现，在TRF 10 h后，肠道微生物群中的 R. torques 增加，该物种的定殖足以模拟TRF对MASLD/MASH的有益影响。在机制上， R. torques 通过其微生物代谢物2-羟基-4甲基戊酸(HMP)抑制肠道HIF-2α-神经酰胺轴来改善MASLD/MASH。总的来说，这些结果确定了 R. torques 及其相关代谢物之一HMP在TRF对MASLD/MASH的有益作用中的作用。 R. torques 或HMP可作为益生菌或MASLD/MASH的药物治疗开发。

参考信息：

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00275-4