Cell：首次实现，吴皓院士团队利用细胞焦亡治疗癌症，开发无毒小分子激动剂

来源：丁香学术

哈佛大学哈佛医学院/波士顿儿童医院吴皓与 Judy Lieberman 课题组最新研究 Cell：肿瘤中 gasdermin D 小分子激动剂激活无毒性抗肿瘤免疫。

哈佛大学哈佛医学院/波士顿儿童医院吴皓与 Judy Lieberman 研究组鉴定出一种小分子 GSDMD 激动剂，它能够在不发生切割的情况下诱导 GSDMD 孔形成和细胞焦亡，该研究表明在癌细胞中脉冲式和低水平诱导细胞焦亡是一种毒性较低的癌症免疫治疗策略。哈佛大学哈佛医学院/波士顿儿童医院吴皓与 Judy Lieberman 为该文共同通讯作者, Pietro Fontana, 杜刚, 张颖, 张海威为该文共同第一作者。

DMB 激活 GSDMD 抗肿瘤免疫示意图

Gasdermin 介导的炎性细胞死亡（细胞焦亡）可以在免疫低活性的肿瘤中激活保护性免疫反应。在该研究中，吴皓与 Judy 课题组进行了高通量筛选，以寻找能够激活广泛表达于肿瘤中的 Gasdermin D（GSDMD）的化合物。他们鉴定出 6,7-二氯-2-甲基磺酰基-3-N-叔丁胺基喹喔啉（DMB）是一种直接且选择性的 GSDMD 激动剂，它可以在不切割 GSDMD 的情况下激活 GSDMD 孔形成，诱导细胞焦亡。在小鼠肿瘤模型中，DMB 诱导的脉冲式和低水平细胞焦亡抑制肿瘤生长，而不伤害表达 GSDMD 的免疫细胞。保护性免疫反应依赖于免疫系统，并在缺乏淋巴细胞的小鼠中消失。用 DMB 处理过的癌细胞进行接种可以保护小鼠免受二次肿瘤挑战，表明 DMB 诱导了免疫原性细胞死亡。DMB 治疗与抗 PD-1 治疗协同发挥作用。DMB 治疗不会改变循环中的促炎性细胞因子或白细胞数量，也不会引起体重下降。这些数据表明，小分子介导的内源性 GSDMD 激活可以作为开关，诱导有效的抗肿瘤免疫，用于治疗 GSDMD 阳性癌症，而不会引发不必要的炎症或其他毒性。该研究揭示了一种依赖于低水平肿瘤细胞焦亡来诱导抗肿瘤免疫的策略，并提出了在不引发明显毒性的情况下利用细胞焦亡的可能性。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.08.007

图片来源：图虫创意

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