IL-17与Th17细胞：从免疫卫士到疾病靶点

导读

1989 年， Th1 和 Th2 细胞的二分法奠定了 T 细胞研究的基石。然而， 2005 年，董晨教授与 Casey Weaver 团队在《自然·免疫学》上的突破性研究，揭示了第三类 T 细胞亚群—— Th17 细胞，其以分泌 IL-17 为标志，彻底改写了免疫学教科书。这一发现源于对自身免疫性疾病机制的追问：为何阻断 Th1/Th2 通路后，炎症仍持续存在？

Th17 细胞的命名源于其核心产物 IL-17 ，而后续研究进一步明确了其分化路径： IL-6 、 TGF- β和 IL-23 等因子协同调控，驱动 ROR γ t 转录因子的表达，最终形成具有独特功能的 Th17 细胞。这一发现不仅解释了传统理论无法覆盖的炎症机制，更为药物研发开辟了新方向。

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IL-17在自身免疫疾病中的作用

炎症性皮肤和关节疾病

IL-17 在银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎的病理学中具有公认的作用。 IL-17Ra 或其启动子中增强 IL-17 应答的 SNP 已被确定为银屑病和强直性脊柱炎的风险因素。在银屑病皮肤病变的真皮中发现 TH17 细胞，并在识别 CD1a 呈递的自身脂质抗原后介导小鼠和人类的皮肤炎症。此外，银屑病关节炎患者的滑液中发现具有组织驻留表型的产生 IL-17 的 CD8+T 细胞。

一系列靶向 IL-23/IL-17 途径的治疗已经在临床上得到广泛应用。临床试验表明，靶向 IL-12p40 （ ustekinumab ）、 IL-17A （ secukinumab 和 ixekizumab ）、 IL-17A 和 IL-17F （ bimekizumab ）、 IL-17RA （ brodalumab ）和 IL-23 （ guselkumab, tildrakizumab 和 risankizumab ）对中重度银屑病的治疗有效。靶向 IL-23/IL-17 途径的疗法对银屑病关节炎和强直性脊柱炎也有效。

MS 和 EAE

关于 TH17 细胞和 IL-17 在自身免疫疾病中的致病作用的许多初步发现是在多发性硬化症（ MS ）的 EAE 小鼠模型中获得的。最近的研究提供了令人信服的证据，证明 IL-17 是 EAE 中的关键致病细胞因子，也是 MS 中的主要药物靶点。

在 EAE 模型中，由 IL-23 和 IL-1 β或 IL-18 驱动的 TH17 细胞是介导病理学的关键 T 细胞群。在 EAE 早期，共表达αβ和γδ TCR 的 T 细胞被招募到中枢神经系统，这些高度活化的 T 细胞通过提供 IL-17 而充当炎症反应的初始触发器。

然而，也有人认为 IL-17 在 EAE 中不起主要作用。因为，在 EAE 的复发 - 缓解模型中，当在疾病诱导时或复发前给予抗 IL-17 单克隆抗体时，其治疗可减轻疾病，但在疾病高峰时却几乎没有效果。但是，这并不排斥 IL-17 可以作为 MS 的重要药物靶点，阻断 IL-17 通路可能抑制 TH17 细胞和γδ T17 细胞的诱导或再激活，这可能是预防 MS 患者复发的有效方法。

炎症性肠病

活动性溃疡性结肠炎或克罗恩病患者的血清和炎症粘膜中 IL-17 的表达显著增加。此外， GWAS 研究表明， IL23R 基因中的非同义 SNP 与克罗恩病相关。对结肠炎小鼠模型的研究表明，由 TH17 细胞和 / 或 ILC 产生的 IL-17 在慢性肠道炎症中起着关键作用。

这些研究导致了 IL-17 和 IL-23 靶向治疗炎症性肠病（ IBD ）的临床试验， ustekinumab 已被批准用于治疗克罗恩病。然而，在 IBD 患者中使用 secukinumab 或 brodalumab 的临床试验导致了念珠菌感染增强和肠道炎症增加。虽然 IL-17 和 TH17 细胞可以引起炎症，从而损害肠道粘膜，但 IL-17 与 IL-22 在限制肠道真菌和细菌感染方面也起到保护作用。

其他自身免疫和炎症性疾病

对实验性自身免疫性葡萄膜炎小鼠模型的研究表明， IL-17 在病理学中起着关键作用，然而在非感染性葡萄膜炎患者中使用 secukinumab 的临床试验未达到主要疗效终点。

此外， Th17 细胞在 I 型糖尿病中也具有致病作用， Th17 细胞在 1 型糖尿病患者的血液中扩增， IL-17 增强人类胰岛细胞的炎症反应。用抗 IL-17 单克隆抗体或重组 IL-25 （抑制 Th17 细胞）治疗可减轻疾病。抗 IL-12p40 和抗 IL-17 单克隆抗体的临床试验正在 1 型糖尿病病人中进行。

此外，有证据表明 IL-17 在其他自身免疫性疾病中也发挥作用，如系统性红斑狼疮。

司库奇尤单抗（ Secukinumab ） （诺华）：首个获批的 IL-17A 单抗（ 2015 年）， 2020 年销售额突破 40 亿美元，覆盖银屑病、银屑病关节炎（ PsA ）、强直性脊柱炎（ AS ）及化脓性汗腺炎（ HS ）。

依奇珠单抗 （ Ixekizumab ） （礼来）： 2016 年获批，优势在于高亲和力结合 IL-17A ，对难治性银屑病皮损清除率（ PASI 100 ）达 44% 。

布罗达单抗 （ Brodalumab ） （安进 / 阿斯利康）：靶向 IL-17RA 受体，阻断 IL-17A/F/C/E 信号， 2017 年获批用于银屑病，对重度患者 PASI 75 应答率达 83% 。

比美吉珠单抗 （ Bimekizumab ） （优时比）：同时中和 IL-17A 和 IL-17F ， 2022 年获批，临床数据显示其对银屑病的 PASI 90 应答率高达 91% 。

Netakimab （俄罗斯 Biocad ） ：针对 IL-17A ，在中东欧市场占据一定份额。

国内方面，在研 IL-17 管线已逾 50 个，竞争十分激烈。目前就开发进度来看，恒瑞和智翔稳居第一梯队。 2020 年 5 月，创响生物以首付款和里程碑付款总计 2.25 亿美元的价格获得 Izokibep 在大中华区、韩国等国家和地区的独家开发和商业化权利，以及在日本以外的亚太地区进行临床开发的权利。