Cell Discov | 刘峰/韩敬东合作开发将胎盘造血内皮细胞转化为造血干细胞和祖细胞的新方法

iNature · 公众号 · · 2025-02-04 09:16

正文

iNature

血干细胞和祖细胞（HSPC）对于临床上治疗血液疾病至关重要。 然而，HSPCs 的有限来源严重阻碍了其临床应用。在胚胎中，造血干细胞（HSC）起源于体内主要动脉内的造血内皮（HE）细胞。

2025年1月28日，中国科学院动物研究所刘峰及北京大学韩敬东共同通讯在 Cell Discovery 上在线发表题为“ Conversion of placental hemogenic endothelial cells to hematopoietic stem and progenitor cells ”的研究论文，该 研究通过工程血管生态位内皮细胞（VN-EC），在体外从各个部位的ECs中生成功能性HSPCs，包括主动脉-性腺-中肾（AGM）区域和胎盘。 首先，研究将小鼠胚胎HE细胞从AGM区（aHE）转化为诱导型HSPCs（iHSPCs），具有多系分化和自我更新的能力。

机制上，研究发现VN-ECs可以通过分泌CX3CL1和IL1A促进iHSPCs的产生。接下来，通过VN-EC共培养，发现胎盘HE（pHE）细胞（一种胚胎外HE细胞）成功转化为iHSPCs（pHE-iHSPCs），它具有多系分化能力，但表现出有限的自我更新能力。此外，aHE-iHSPCs和pHE-iHSPCs的比较转录组分析显示，aHE-iHSPCs高表达HSC特异性和自我更新相关基因。此外，实验验证表明，维甲酸（RA）处理促进了pHE细胞向具有自我更新能力的iHSPCs的转化。 总的来说，研究结果表明，pHE细胞具有通过RA治疗转化为自我更新的iHSPCs的潜力，这将促进胎盘内皮细胞在造血细胞生成中的临床应用。

造血干细胞和祖细胞（HSPCs）具有自我更新和多谱系分化的能力，以维持所有血系的供应。 HSPC移植是一种针对血液疾病的根治性疗法，其中HSPC是功能单位。正在进行许多努力来设计具有长期自我更新和差异化能力的HSPC。以前的研究已经开发了定向分化策略，将人胚胎干细胞（ESC）分化为造血谱系，其结果是原始髓系-红系后代。几个小组通过形态发生素定向分化或转录因子（TF）介导的表型转换策略从人多能干细胞（hPSC）中产生了造血细胞。同时，通过TF介导的转化策略，人内皮细胞（EC）和小鼠成年EC转化为免疫活性HSPC。 然而，这些技术在其初始细胞来源方面存在局限性，并且从实验室到床边的转化需要开发临床安全的方案。

在哺乳动物胚胎发育过程中，最早的确定性造血干细胞（HSCs）通过内皮-造血转化（EHT）产生于背主动脉中的一种特定的内皮细胞，称为造血内皮（HE）细胞。虽然动脉和静脉血管中的HE细胞均可产生红髓祖细胞（EMPs），但HSCs大多局限于动脉血管，这提示，HE细胞在动脉中的特异性分化是工程化功能性HSC的必要前提。除了主动脉-性腺-中肾（AGM）区域是一个胚胎造血器官之外，哺乳动物胎盘也被报道是发育期间的一个胚胎外造血器官。同时，有人提出小鼠胎盘含有动脉特异性的HE细胞。此外，有研究报道AGM区HE细胞在体外与OP9-DL1细胞共培养时可转化为HSPC。然而，这些HSPC的长期移植结果显示嵌合率逐渐下降，这意味着它们不是真正的HSCs。 因此，胚胎动脉HE细胞能否在体外程序化为有功能的肝星状细胞是一个问题。同时，胚胎外的HE细胞能否在体外程序化为有功能的肝星状细胞尚不清楚。

RA可提高pHE-iHSPC的自我更新能力（摘自 Cell Discovery ）

迄今为止，HSC在群体和单细胞水平上发展的分子特征，以及在体外诱导过程中控制其维持和自我更新的机制，在很大程度上仍未解决。 维甲酸（RA）是一种来源于维生素A的信号分子，用于调节细胞增殖和分化。多项研究表明，RA信号转导的激活会影响HE规格。除了在HE规范中的作用外，RA还被认为对HSC功能的维持有很强的影响。在小鼠中，将RA添加到短期和长期再填充的HSC中增加了维持和自我更新能力，这是由RARγ受体的激活介导的。此外，RA治疗通过降低ROS水平在体外保留了休眠HSCs的长期自我更新能力，表明RA在造血诱导中的潜在应用。

在这里，研究利用一种血管生态位工程技术，将小鼠AGM区（aHE）和胎盘（pHE）的HE细胞转化为诱导的HSPCs (iHSPCs)。 PHE来源的iHSPCs (pHE-iHSPCs)具有长期重建能力，但随着时间的推移嵌合性下降，这与AGM区HE细胞转化的iHSPC不同。通过比较来自AGM和胎盘的iHSPC，研究发现自我更新相关基因在pHE-iHSPCs中表达不足。此外，实验验证表明RA可促进pHE细胞向RA-pHE-iHSPCs转化，从而提高pHE细胞的自我更新能力。 因此，研究结果为体外诱导HSPC的产生提供了另一种新的细胞来源。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41421-024-00760-2

— END —

内容为 【iNature】 公众号原创，

转载请写明来源于 【iNature】

微信加群

iNature汇集了4万名生命科学的研究人员及医生。我们组建了80个综合群（16个PI群及64个博士群），同时更具专业专门组建了相关专业群（植物，免疫，细胞，微生物，基因编辑，神经，化学，物理，心血管，肿瘤等群）。

Cell Discov | 刘峰/韩敬东合作开发将胎盘造血内皮细胞转化为造血干细胞和祖细胞的新方法

正文

请到「今天看啥」查看全文