面对未知领域新型抗体药物的快速发展，机遇与挑战并存，华人抗体协会2024年年会，将于2024年5月11日（周六）在美国马萨诸塞州剑桥市(Cambridge, MA)召开，年会主题为：Beyond Borders: Advancements in Antibody-Based Therapeutics in Uncharted Territories。详情参见：
华人抗体协会2024年会服务信息（议程、交通泊车信息及特别彩蛋）
。
近日，华人抗体协会旗下期刊、牛津大学出版社出版的《
Antibody
Therapeutics
》发表了一篇原文标题为
“Structure and function of therapeutic antibodies approved by the US
FDA in 2023”
的论文。通讯作者是来自
BiStro Biotechnology Consulting
的
William R. Strohl
。Strohl博士在创办 BiStro 之前任杨森公司的副总裁，默克公司的执行总监，及俄亥俄州立大学的教授。该论文的英文全文可通过如下链接或点击文末左下角的【阅读原文】来免费获得：
https://doi.org/10.1093/abt/tbae007
。
2023年美国FDA共批准了55个新分子实体，其中包括38个小分子药物（包括基于肽和寡核苷酸的分子）、5个非抗体生物药和12种抗体生物药。与往年相比，2023年对于美国FDA整体新药批准和抗体生物药批准来讲都是强劲的一年（图1）。2023年批准了12种抗体药物，是美国FDA历年批准的抗体药物数量最多的一年之一，与2020年持平。
图1 . 1997-2023年FDA批准的小分子、抗体生物
药
、非抗体生物
药
和嵌合抗原受体T细胞疗法的数量
从
1997
年到
2013
年，
FDA
平均每年新批准的新型抗体数量为
2.35
个。从
2014
年到
2023
年，即最近的
10
年，
FDA
批准的新抗体药物数量已增至每年平均
10
个。这意味着过去十年
FDA
新批准了
100
种新型抗体，是之前批准的抗体总数的两倍多。大约在同一时期，即
2012-22
年，抗体的全球价值从
646
亿美元增加到
2430
亿美元
（图2），价值增长了近四倍。
据预测，到
2030
年，全球上市抗体的价值将增至近
5000
亿美元，远期复合年增长率
(CAGR)
约为
10%。
图2. 2023年批准的抗体生物制剂的市场历史价值
2023年，美国FDA共批准了55种新分子实体，其中12种属于治疗性抗体。除了抗体蛋白药物，FDA还批准了5种非抗体蛋白药物，使得获批的蛋白药物类别占批准药物总数约31%。从抗体类别上看，在这12种新的治疗性抗体中，8种是标准的IgG形式，3种是二价双特异性抗体，1种是三价双特异性抗体。从适应症和靶点分类上看，两种是靶向程序性细胞死亡受体-1 （PD-1）治疗孤儿适应症、两种是靶向CD20治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤、两种靶向不同受体（BCMA和GPRC5D）来治疗多发性骨髓瘤、此外还有一种靶向β淀粉样蛋白原纤维来治疗阿尔茨海默病、一种靶向新生儿Fc受体α链来治疗重症肌无力、一种靶向补体因子C5来治疗CD55 缺乏伴补体过度激活、血管性血栓形成和严重蛋白丢失性肠病、一种靶向IL-23P19 来治疗溃疡性结肠炎、一种靶向IL-17A-F来治疗斑块状银屑病、一种靶向呼吸道合胞病毒（RSV）-F蛋白来预防季节性RSV。2023年FDA没有批准新的抗体药物偶联物、免疫细胞因子和嵌合抗原受体T细胞疗法。
2023年获批的12种抗体中大多数都是针对已知的靶点和作用途径，只有2种抗体代表了对已知疾病的新靶点的尝试。第一个新靶点是GPRC5D，一种在多发性骨髓瘤细胞中高表达的G蛋白偶联受体；第二个新靶点是IL-17F，它是IL-17家族的成员，之前并未用于斑块状银屑病的治疗，Bimekizumab 使用相同的结合位点将经过充分验证的靶标 (IL-17A) 与第二种相关细胞因子 IL-17F 结合起来。与 IL-17F 的结合为这个新药提供了额外的潜在功效。
美国FDA2023年批准的其他10种抗体则提供了（1）针对旧靶标的新的更有效的治疗方法（例如抗 CD20 TCE：glofitamab 和 epcoritamab）；（2）针对疾病进展的特定阶段（例如，用于治疗 AD 的 Lecanemab）；（3）一种新的机制方法（例如，使用 rozanolixizumab IgG CDR 来靶向 FcRn α 亚基，这是最近验证的靶标）；（4）针对高度热门、经过验证的靶标的新颖方法（用于多发性骨髓瘤的elranatamab TCE，而不是针对同一靶标的 CAR-T 和 ADC 方法）；（5）靶向经过充分验证的靶点,改善药代动力学 - 药效学(PK-PD)（长效 nirsevimab 靶向的 RSV F蛋白，以实现 RSV 整个季节的保护） 。
此外，2023年FDA批准的一些抗体药物虽然（目前）与已有的一些抗体没有显著的差异，但是它们还是能够满足重大的未被满足的医疗需求，例如抗PD-1抗体（toripalimab 和retifanlimab）、抗C5抗体（pozelimab）和抗IL-23p19抗体（mirikizumab）。通常，这些类型的抗体的初步批准是针对新适应症或者小市场，从而无需与已获得长期批准的竞争性抗体药物进行大规模的头对头临床试验。这种方法的例子包括 (1) FDA 于 2023 年批准特瑞普利单抗（toripalimab）用于治疗鼻咽癌 ，这是彭博利珠单抗单抗 (Keytruda®) 或纳武利尤单抗 (Opdivo®) 尚未批准的适应症，以及 (2) FDA 批准新型抗 C5 抗体 pozelimab 用于治疗极其罕见的“CD55 缺乏伴补体过度激活、血管性血栓形成和严重蛋白丢失性肠病”（CHAPLE）。目前已批准的抗C5单克隆抗体包括Soliris®和Ultomoris® 都没有这个适应症。（3）在某些情况下，当一种新的生物药进入竞争激烈的领域时，给已有多种疗法的适应症提供一种新颖的作用机制也是申请 FDA 批准的一个角度。2023年批准的抗IL-23p19 单抗mirikizumab (Omvoh™）是第四种抗IL-23p19，也是IL-17/IL-23途径抑制剂中的第九种。它被批准用于治疗严重溃疡性结肠炎 (SA-UC)。该适应症的疗法以抗肿瘤坏死因子 (TNF)-α 抗体为主，还有已批准的抗 IL-12/IL-23p40 双功能抗体 ustekinumab (Stelara)
®。虽然新的抗体mirikizumab 在该适应症中的功效可能无法取代抗 TNF 抗体，但它确实为无法使用抗 TNF疗法的SA-UC患者提供了一个极好的替代方案。
2023
年美国FDA批准的12种新型抗体中
，有3种是经典的IgG1κ抗体（图3）。其中两种（bimekizumab和 lecanemab）在互补决定区 (CDR) 之外没有其他修饰，而第三种 nirsevimab 已纳入现在众所周知的“YTE”(M252Y/S254T/T256E)突变，通过调节 Fc 与新生儿Fc受体 (FcRn) 的 pH 依赖性结合来延长循环半衰期。新批准的五种抗体（mirikizumab、rozanolixizumab、pozelimab、retifanlimab、toripalimab）属于 IgG4κ 亚型
，含有 Angal 等人1993年首次描述的铰链稳定 S/P 突变（图3）。近年来的研究已证明了S/P 单一突变具有稳定人源 IgG4 铰链的能力，另有报道指出额外的突变可以进一步稳定 IgG4 铰链，因此这些突变有望成为未来基于 IgG4 的治疗性抗体的特征。在这些全人源和人源化 IgG4 抗体中，mirikizumab经过额外修饰，可显著减少与 FcγR 的结合和相互作用。此外，引入多种形式的 IgG Fc 沉默也可以减少其与免疫系统发生不必要的相互作用的可能性以及可能伴随的毒性。
图
3. 2023
年美国FDA批准的12种抗体的结构
2023 年之前，FDA 已批准了 8 种治疗性双特异性抗体，其中 5 种是将 T 细胞受体 (TCR) 成分CD3ε与所选肿瘤表面抗原连接起来的T-细胞衔接器(TCE)。TCE的作用原理是
促进突触的形成，从而导致T 细胞介导的杀伤作用
。这5种 TCE 包括 tebentafusp (Kimmtrak®)，一种可溶性TCR（靶向主要组织相容性复合物 [MHC] 受体负载的 gp100 肽；即肿瘤抗原）× 抗CD3ε。在2023年，美国FDA批准的TCE数量从5个增加到9个，使得FDA批准的治疗性双特异性抗体总数从8个增加到12个。
新批准的双特异抗体之一，elranatamab，是一种基于IgG2κ 框架构建的异双特异性二价 TCE 抗体（图3）。该抗体的每个Fc半部的CH3结构域都有突变，这些突变促进异二聚化而不是同二聚化，从而推动两个 Fc 半部形成异源特异性。轻链特异性问题则通过两对互补的突变（CD3 结合部分的 CH1 和 CL 各一对）来解决。
新批准的另外两种双特异抗体（epcoritamab、talquetamab）是异双特异性、二价 TCE 抗体结构的进一步变体。Epcoritamab 是一种 IgG1κ/λ、Fc 沉默的异双特异性抗体，其 CH3 突变（Fc' F413L、Fc'
K414R）可驱动异二聚体 Fc 的形成。该抗体通过使用Duobody可控的 Fab 臂交换工艺来解决轻链配对问题：其中每个亲本抗体均单独生产，然后通过化学处理拆开半 Fc，然后重构异二聚双特异性抗体。Talquetamab 是一种 IgG4κ/λ S/P 稳定的铰链，二价、双特异性 TCE 抗体，生产上也使用 Duobody 工艺。
迄今为止，美国 FDA 新批准的抗体中最复杂的是 glofitamab (Columvi™)。Glofitamab不仅融合了上述许多技术，还包括罗氏开发的CrossMab技术。该技术允许构建“2:1”型三价双特异性抗体（两个 CD20 结合位点，一个 CD3ε 结合位点）（图3），使Glofitimab 对 CD20 的亲和力比任何其他药物都高。
2023
年，美国FDA批准了12种新抗体，用于10种不同的适应症，其获批数量与2020年并列，成为FDA批准抗体最多的一年（之一）。其中引人关注的是4种获批的双特异性抗体全部都是TCE，因此，2023年也是TCE获批数量最多的单历年。目前处于后期和正在报批的抗体数量众多，由此我们可以预见2024年也将会有大量新抗体获批。
William R. Strohl 是 BiStro 生物顾问公司的创办人，IGM 公司的董事，以及其他三个生物科技公司的科学顾问委员会成员。
在创办 BiStro 之前，S
trohl 博士
曾任杨森公司的副总裁，默克公司的执行总监，及俄亥俄州立大学的教授。
翻译：李玉彬
审阅：史东辉、张宏宇
编辑: 张向阳
面对未知领域新型抗体药物的快速发展，机遇与挑战并存，华人抗体协会2024年年会，将于2024年5月11日（周六）在美国马萨诸塞州剑桥市(Cambridge, MA)召开，年会主题为：Beyond Borders: Advancements in Antibody-Based Therapeutics in Uncharted Territories。
出席本次年会的演讲嘉宾包括: Dr.
Gordon Freeman
(Professor of Medicine, Dana-farber cancer institute, Harvard medical school)
、
Dr.
Mitchell Ho/何苗壮
（Senior Investigator, National Cancer Institute，华人抗体协会董事和顾问委员会主席，华人抗体协会旗下期刊Antibody therapeutics创刊主编）、
Dr.
Zhiqiang An
(Vice-president of drug discovery, UThealth Houston)
、
Dr.
Shan Lu
（Professor Emeritus, University of Mass Chan Medical School）
Dr.
Janice Reichert
（COO, The Antibody Society, Inc.）、Dr.
Yu Qiu
(Head of AI Innovation - Antibody, Digital Biologics Platform (DBxP)/Large Molecule Research,
Sanofi）、
Dr. Man-hee Suh
（CTO, Kactus Biosystems）
、
Dr.
Marie Zhu
(CTO, WuXi XDC)和Dr.
Yang Liu
（Founder，Chairman and CEO， OncoC4），
以及三位年会墙报获奖者，他们将带来创新抗体和CMC生产技术方面的技术报告，将聚焦于前沿领域的热点话题进行讨论。
本届年会根据享受权益的不同，赞助商将分为冠名（Title）和高级（Premium）两个级别，并享用相应类别的福利套餐服务。特别值得注意的是，本次年会提供特别冠名权机会（晚宴，午餐，胸牌，WiFi，茶歇，Poster），除了享受Premium相关权益外，更将享受独家冠名权，感谢以下赞助商对于本届年会的大力支持。
希望国内外有志于参与华人抗体药物社区平台建设的企业机构，有优质项目、产品和服务希望展示的企业机构，欲了解更多关于协会赞助的信息，可以第一时间邮件与协会（[email protected]）进行咨询联系。
2024年5月11日(星期六)
Boston Cambridge Marriott Hotel
50 Broadway, Cambridge, MA 02142
注册地点：
请跟从酒店内指示牌注册。
酒店信息：
http://www.marriott.com/hotels/travel/boscb-boston-marriott-cambridge/
Marriott Cambridge将为本届年会所有参会人员提供泊车折扣服务， 如需要请在注册处领取$10泊车优惠券。注意停车场Kendall Center Green Garage位于酒店隔壁， 地址：90 Broadway, Cambridge, Massachusetts 02142 USA。
乘地铁红线（RED LINE）至 KENDALL/MIT 站, 然后可走到Marriott 的 Main St 入口进入会场。
乘公交车 CT2 至 KENDALL/MIT 站, 然后可走到Marriott 的 Main St 入口进入会场。
乘公交车64 路至 Broadway @ Galileo Way 站, 然后可直走到Marriott 的Broadway 入口进入会
场。
从机场出发：
乘坐公交银线（SILVER LINE）到South Station; 然后乘地铁红线（RED LINE）至
KENDALL/MIT 站, 然后可走到Marriott 的 Main St 入口进入会场。
从
South Station
出发:
乘地铁红线（RED LINE）至 KENDALL/MIT 站, 然后可走到Marriott 的 Main St 入口进入会场。
从
North Station
出发:
乘地铁绿线E （GREEN LINE E） inbound 方向至 Park Street 站, 转乘地铁红线（RED LINE）
ALEWIFE 方向, 至 KENDALL/MIT 站, 然后可走到Marriott 的 Main St 入口进入会场。
自即日起，华人抗体协会2024年会
启动
On-line注册，相关注册方式如下，请访问：https://chineseantibody.org/meetings/meeting-2024-annual-conference-2657/，或扫描以下二维码。
