【文献速递】BCMA/GPRC5D双特异性CAR-T细胞在复发或难治性MM中的应用

针对B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法被认为是复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）的理想靶点，已显示出显著的疗效，总体缓解率在81%至100%之间。然而，恶性浆细胞中的BCMA表达具有异质性，导致患者的疗效存在差异。此外，在CAR-T细胞治疗后，观察到BCMA表达下调或减少，这是治疗失败的常见原因。BCMA低表达或阴性的患者对BCMA CAR-T细胞治疗的反应较差，并且治疗后复发率较高。开发针对更多抗原的新型免疫疗法有望减轻BCMA CAR-T细胞因抗原下调或缺失而带来的局限性，并有效治疗BCMA表达不稳定或阴性的患者。

GPRC5D主要在正常和恶性浆细胞表面表达，且与BCMA无关。骨髓中GPRC5D的过度表达与MM患者的不良预后相关。GPRC5D被认为是复发或难治性MM的另一有前景的靶点，此前报道过GPRC5D CAR-T细胞疗法在复发或难治性MM患者中的疗效，总体缓解率超过90%。其他研究也验证了GPRC5D CAR-T细胞的安全性和有效性。因此，GPRC5D可以作为BCMA CAR-T细胞疗法的替代靶点，或成为复发或难治性MMCAR-T细胞疗法中与BCMA结合的理想候选靶点。

早期研究还表明，修饰T细胞以表达双特异性CAR是一种克服单一靶点CAR-T细胞疗法局限性并增强CAR-T细胞功能的良好策略。针对双重抗原的CAR-T细胞疗法通过增加肿瘤细胞上的靶向抗原，不仅可以增强治疗潜力和长期疗效，还可能降低抗原阴性逃逸的发生率。此外，一项临床前研究表明，靶向BCMA和GPRC5D的CAR-T细胞疗法可以减少因BCMA抗原逃逸引起的复发，并在小鼠模型中消除BCMA阴性的骨髓瘤细胞。在此，研究者报告了一项BCMA/GPRC5D双特异性CAR-T细胞疗法的I期临床试验，以评估其在复发或难治性MM患者中的安全性和疗效。相关研究结果发表在Lancet Haematol杂志上，现介绍如下。

研究者在徐州医科大学附属医院（中国徐州）进行了一项BCMA/GPRC5D双特异性CAR-T细胞治疗复发或难治性MM的单臂、I期剂量递增和扩展试验。入组患者年龄为18至75岁，依据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准确诊为复发或难治性MM，ECOG体能状态评分为0-3，预计生存期至少12周，并具有足够的器官功能。

在剂量递增阶段，BCMA/GPRC5D双特异性CAR-T细胞按0.5×10⁶（剂量水平1）、1.0×10⁶（剂量水平2）、2.0×10⁶（剂量水平3）和4.0×10⁶（剂量水平4）CAR-T细胞/kg的剂量递增进行输注。基于剂量递增阶段，选择确定的剂量用于剂量扩展阶段。预处理化疗包括每天30 mg/m²的氟达拉滨（day-5至-3）和750 mg/m²的环磷酰胺（day-5）。允许患者在单采和预处理化疗之间接受桥接治疗。

主要终点是安全性，包括剂量限制毒性和最大耐受剂量，以确定剂量扩展阶段及后续II期临床试验的推荐剂量。次要终点是疗效，包括临床应答和骨髓中MRD。总体缓解包括严格完全缓解、完全缓解、非常好的部分缓解和部分缓解。

图1 研究流程

表1 纳入研究患者的基线信息

在剂量递增阶段，包含了12例患者。在第1至第3剂量水平的患者中未观察到剂量限制性毒性。在第4剂量水平的3例患者中，2例患者出现了剂量限制性毒性：1例患者因长期加重的血小板减少症导致蛛网膜下腔出血死亡，另1例患者出现了3级心力衰竭并伴随持续的血液毒性。接受第3剂量水平或更低剂量时，BCMA/GPRC5D双特异性CAR-T细胞表现出可耐受的安全性，因此第3剂量水平（2.0×10⁶ CAR-T细胞/kg）被确定为最大耐受剂量。在完成剂量递增阶段后，研究者在第3剂量水平招募了9例患者进行剂量扩展，未观察到其他剂量限制性毒性。

所有患者至少经历了一次不良事件，最常见的不良事件是血液毒性（表2）。19例（90%）患者出现了3-4级的血液毒性（不包括淋巴细胞减少症），其中16例（76%）患者出现了中性粒细胞减少症，10例（48%）患者出现了贫血，8例（38%）患者出现了血小板减少症。3-4级中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症的中位持续时间分别为3.0天、14.5天和8.5天。在第4剂量水平的患者中，3-4级中性粒细胞减少症（p=0.042）和血小板减少症（p=0.015）的持续时间比第3剂量水平的患者更长。

细胞因子释放综合征发生在15例（71%）患者中，CAR-T细胞输注后中位发病时间为7.0天，中位持续时间为2.0天。从CAR-T细胞输注到细胞因子释放综合征缓解的中位时间为10.0天。这些患者中的细胞因子释放综合征病例均为1级或2级（表2）。5例患者接受了地塞米松治疗，1例患者接受了地塞米松加托珠单抗治疗以控制细胞因子释放综合征，所有病例均得到迅速缓解。在剂量水平4，仅有1例患者（5%）出现了ICANS。该患者的ICANS为1级严重程度，发生在输注后第5天，持续了2天（表2）。患者的症状在接受地塞米松治疗后得到缓解。

表2 不良事件汇总

在截至日期（2023年12月31日）后，所有21例接受CAR-T细胞输注的患者在中位随访5.8个月后评估了临床缓解（图2）。整个队列的总体缓解率为86%（21例患者中有18例），包括12例（57%）严格完全缓解、1例（5%）完全缓解和5例（24%）非常好的部分缓解。达到最佳缓解的中位时间为CAR-T细胞输注后30.0天。

图2 接受BCMA /GPRC5D双特异性CAR-T细胞治疗的患者的临床应答情况

在剂量递增组中，剂量水平1有1例（33%）患者获得非常好的部分缓解，另外2例患者没有缓解；在剂量水平2，3例（100%）患者有缓解，包括2例（67%）患者的严格完全缓解和1例（33%）患者的非常好的部分缓解；在剂量水平3，所有3例（100%）患者均获得完全缓解或更好；在剂量水平4，2例（67%）患者获得严格完全缓解，1例（33%）患者获得非常好的部分缓解（表3）。在12例接受剂量水平3（包括在剂量递增阶段接受剂量水平3的3例患者）的剂量扩展组患者中，总体缓解率为92%（12例患者中有11例），其中包括9例（75%）完全缓解或更好，2例（17%）非常好的部分缓解。在接受CAR-T细胞治疗的21例患者中，观察到17例（81%）患者骨髓中的MRD阴性。28天时，16例（76%）患者显示MRD阴性，1例（5%）患者在输注后2个月获得MRD阴性。在意向治疗人群（24例接受单采的患者）中，18例（75%）患者有缓解，13例（54%）患者获得完全缓解或更好。

表3 不同剂量水平的缓解情况

在4例BCMA阴性表达的MM患者中，所有患者均获得缓解和MRD阴性，其中2例（50%）患者获得严格完全缓解。在6例GPRC5D阴性表达的患者中，5例（83%）获得缓解和MRD阴性，其中4例（67%）获得严格完全缓解。在本试验中，没有观察到临床缓解与MM细胞上初始BCMA或GPRC5D表达之间的关联。

4例（19%）患者存在髓外病变，包括1例（25%）在剂量水平4获得非常好的部分缓解的患者，2例（50%）在剂量水平2和4获得严格完全缓解的患者，以及1例（25%）在第15天有最小缓解但在剂量水平1迅速进展的患者。

在随访期间，16例（76%）患者保持缓解状态，其中15例（71%）患者在骨髓中MRD阴性，1例（5%）患者在骨髓中MRD阳性。截止日期时，2例患者已出现疾病进展。1例患者在达到剂量水平1的非常好部分缓解后5个月，通过浆细胞瘤活检显示GPRC5D阴性但BCMA阳性表达，另1例患者在达到剂量水平3的严格完全缓解后5个月，通过骨髓MM细胞显示BCMA阳性和GPRC5D阳性表达（图2）。

当这2例患者在获得缓解后出现疾病进展时，其MM细胞中的BCMA/GPRC5D表达与基线相比没有变化。缓解的中位持续时间、无进展生存期和总生存期尚未达到，但在接受CAR-T细胞输注的患者中，10个月的无进展生存率估计为67%，而在接受剂量水平2和3的患者中，该比例为84%。

在随访期间，剂量水平4的1例患者（患者20）去世。该患者在CAR-T细胞输注前有细胞减少症，并获得了非常好的部分缓解，但出现了持续恶化的血小板减少症。她在整个治疗过程中血小板计数一直很低，尽管进行了血小板输注，血小板计数仍逐渐下降。她在CAR-T细胞输注后的第45天因突发性蛛网膜下腔出血去世。医生认为该蛛网膜下腔出血与她在筛查时的细胞减少症及因预处理治疗导致的加重的血小板减少症有关。因此，这次死亡被认为与CAR-T细胞输注无关。