基于纳米医学的活性氧/铜代谢协同调控新策略增效肿瘤声动力治疗

The schematic illustration of combined SDT and cuproptosis strategy by Es@CuTCPP + US via in situ generating ROS and inducing cuproptosis of CSCs.

声动力疗法（ SDT）因超声深部组织穿透性强、对正常组织损伤小等优势，被视为极具潜力的肿瘤治疗技术。然而，传统声敏剂在正常组织中仍存在“始终激活”特性，导致ROS过度生成造成健康组织损伤；此外，肿瘤微环境中肿瘤干细胞（CSCs）通过维持极低ROS水平抵抗氧化应激，并依赖线粒体呼吸代谢逃避传统治疗，成为SDT失效及肿瘤复发的关键瓶颈。针对上述挑战，研究团队提出“声动力-铜死亡协同增效”新策略，构建了谷胱甘肽（GSH）响应型纳米药物Es@CuTCPP。该体系以铜基卟啉（CuTCPP）纳米片为载体，通过π-π作用负载铜离子螯合剂伊利司莫（Es），实现肿瘤微环境特异性响应：

1. 精准声敏调控：肿瘤部位过表达的GSH将低活性Cu(II)-TCPP还原为高敏化Cu(I)-TCPP，在超声辐照下高效产生活性氧（ROS），选择性杀伤肿瘤细胞；而正常组织中因GSH水平不足，Cu(II)-TCPP无法过度产生活性氧，显著降低脱靶毒性。

2. 铜代谢干预诱导CSCs死亡：释放的铜离子与Es原位结合形成CuEs复合物，通过干扰CSCs线粒体呼吸链中的脂酰化蛋白功能，引发脂酰化蛋白异常聚集及铁硫簇蛋白下调，最终诱导CSCs发生铜死亡。

实验证实，该策略通过 ROS清除普通肿瘤细胞的同时，利用铜死亡根除耐药性CSCs，实现“双重打击”。研究首次将GSH响应型声敏剂与铜死亡机制相结合，突破传统SDT对CSCs的清除局限，为克服肿瘤异质性及耐药性提供了创新性解决方案。该工作第一作者为上海硅酸盐研究所博士生邴瑾泓和 浙江大学医学院第一附属医院放射科医生周邦国 ，电子科技大学医学院 ·附属省人民医院吴文柽研究员与中国科学院上海硅酸盐研究所施剑林院士为共同通讯作者。

电子科技大学医学院 ·附属省人民医院吴文柽研究员： 博导。主持项目：主要从事纳米医学、药物递送、再生医学、生物医学工程在多种疾病中的基础和应用研究。主持科研项目 6项，其中包括国家自然科学青年基金，2022年度中国博士后创新人才支持计划、中国科学院特别研究助理、72批博士后面上资助（二等）、上海市超级博士后、上海市科技英才扬帆计划项目及电子科技大学“百人计划”青年项目（配套经费150w）。担任Exploration，Nano Transmedicine和Biomaterials Translational期刊青年编委。截至目前在知名国际期刊上发表SCI论文20篇，其中以第一/通讯作者发表学术论文15篇，包括Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc.（3篇）, Adv. Mater., J . Control Release , Nano Today, Adv. Sci., Nano-micro Letters, Research等，3篇论文入选ESI高被引论文，单篇最高引用211次，论文总影响因子超200。申请国家发明专利8项，授权国家发明专利3项。

中国科学院上海硅酸盐研究所施剑林研究员： 博士生导师，中国科学院院士，中国医学科学院学部委员。 1989 年于上海硅酸盐研究所获博士学位， 1993 年德国马普金属研究所 PML 实验室访问学者。国家杰出青年基金获得者（ 1996 ），教育部长江学者特聘教授（ 2008 ），国家级高层次领军人才。长期从事先进陶瓷制备科学与烧结理论、介孔结构纳米材料可控合成与催化和无机纳米生物医用材料在肿瘤诊疗、抗致病菌感染等领域的应用基础研究。在国际上首次提出“纳米催化医学”学术思想。近五年承担国家自然科学基金委重点项目、上海市基础重点项目、中科院重大项目等重大科技任务。在 Nat. Nanotechnol., Sci. Adv., Adv. Mater., J. Am. Chem. Soc. 等期刊上发表学术论文 680 余篇， SCI 他引 62,000 余次， H-index 为 139 ， 2015 年至今连续入选科睿唯安全球高被引科学家。授权中国发明专利三十余件。以第一完成人获国家自然科学二等奖一项（