韩国人绘制出最连续人类基因图谱，发现了亚洲人特有的突变

从1990年人类基因组计划启动开始，科学家们在破译人类基因“天书”的路上勇攀高峰。测序技术的突破降低了测序的时间和成本。十多年来，测序逐渐从“代表性”转向“多样性”，从特定种群或者疾病的研究发展到更多样性、覆盖面更广的基因测序。

亚洲人口占世界40%以上，但在目前的基因组研究中，亚洲人相关的数据和研究远远少于这一比例。而南亚和东亚的高度人口多样性中蕴含了大量特殊基因，是治疗人类罕见疾病和遗传疾病，如癌症，神经退行性疾病和糖尿病等等，的宝贵资料。

韩国首尔国立大学和韩国基因测序公司Macrogen近日合作发表研究， 完成了目前最连续的韩国人基因图谱绘制 。Jeong-Sun Seo教授的团队综合运用PacBio单分子测序技术、Bionano单分子光学图谱等方法，填补了大量传统测序中存在的基因序列缺口， 成功绘制迄今最连续的人类基因组图谱 。

研究发现了大量亚洲人和韩国人特有突变，填补了亚洲人的基因组信息方面的不足，为面向亚洲人的精准药物提供了高质量的基因测序数据作为参考。

这项研究于2016年10月5日发表于《自然》杂志。

2016年10月5日发表于自然杂志的韩国人基因组图谱。（图片来源 nature.com）

PacBio单分子实时测序技术，被称为“第三代基因测序技术”。相对于第二代测序技术，PacBio可以一次测定更长的DNA片段，序列准确性大幅提高。

PacBio单分子实时测序原理：用不同的荧光标记核苷酸，在DNA复制过程中，通过激发不同的荧光反馈序列信息。图中DNA链的合成被放在一个纳米孔中，以降低外界荧光的干扰。图片来源：http://chrisamiller.com/

PacBio单分子实时测序利用不同波长的荧光标记碱基，DNA聚合酶根据碱基之间的配对将荧光标记的碱基逐个加入新合成的DNA链中，激发不同碱基荧光后，根据波长、峰值不同读出碱基类型。DNA聚合酶在合成DNA链的同时，”汇报“新添加的碱基种类。

左图为第二代基因测序，右图为第三代测序。第二代基因测序中，荧光标记位于核苷酸的5‘甲基上，合成过程中荧光标记保留在DNA链上，影响了DNA链的结构，使准确测序只能维持很短的长度。而PacBio方式将荧光标记在3’磷酸基团上，在把单个的核苷酸添加到DNA链上之后，自动脱去3‘磷酸基团，这样合成的新链和自然情况下合成DNA链相同，大大延长了每次可以读出的碱基序列的长度。（参考：https://www.youtube.com/watch?v=_ApDinCBt8g）

序列片段长度的增加令DNA片段在拼接时损失的信息更少。此外，Jeonig-Sun Seo教授还利用spanning reads，从头组装等方法填补了之前由于DNA的结构等方面原因无法读出的序列缺口。实验中共填补150个基因测序序列缺口，延长了72个缺口，使得整个序列图谱中缺口的数量减至264个。

实验中利用Spanning reads和assembly方法填补或缩小的序列缺口的比例，仅剩7%的缺口未被填补。

这些缺口中往往蕴藏不同人种之间特有差异的遗传信息。对比人类基因组计划（HGP）中测序模板GRCh38，研究人员共发现18210个新基因突变，几千个新的基因断点。其中很多基因突变广泛分布在亚洲人中，为亚洲人提供模板序列，确定亚洲人中稀有的和高频的等位基因，从基因层面理解疾病，为治疗提供指导。

研究在11号染色体上POU2F3序列附近发现一个长度为592个碱基的插入片段。这一插入在东亚人种广泛分布，少数非洲人具备这一插入，而欧洲人中不存在这一变异。（图片来源nature.com）

这项研究从属于”Genome Asia 100K”项目。Genome Asia 100K项目，由Macrogen测序公司，首尔国立大学基因药物研究所主持，共19个亚洲国家参与。项目在2016年2月启动，计划在明年前完成1万名亚洲人的测序，在未来三年内，完成10万亚洲人的测序工作。Jeong-SunSeo教授表示，“我们将努力让韩国在这项亚洲合作的测序项目中成为领头羊。”

中国在亚洲人的基因测序上也走在前列。华大基因2008年在自然杂志发表论文完成一个蒙古人的基因组测序，同时启动炎黄计划将对100名黄种人进行基因组测序，构建东亚人种的高分辨率遗传多态性图谱，促进对东亚人种的医学研究。

精准医疗通过研究病人的基因组信息，临床治疗情况等信息，为病人提供专门化的高效针对性治疗。亚洲人基因序列的研究将为精准医疗和精准药物的发展提供关键数据。

亚洲人的特定基因决定了某些药物无效或者可以靶向这些基因位点设计针对性药物。亚洲人基因组数据的缺失和不完整，为精准医疗的发展带来限制。在Genome Asian 100K 和炎黄计划等项目的推动下，亚洲人的基因宝库缓缓打开。

参考资料：

http://www.nature.com/nature/journal/v526/n7573/full/nature15816.html

http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature20098.html

http://english.hani.co.kr/arti/english_edition/e_international/764472.html

http://phys.org/news/2016-10-genome-sequencing-individual-korean-opportunity.html

http://koreajoongangdaily.joins.com/news/article/article.aspx?aid=3024616

http://english.donga.com/Home/3/all/26/755516/1

http://www.genomeasia100k.com/

http://www.nature.com/news/china-embraces-precision-medicine-on-a-massive-scale-1.19108

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