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韩国人绘制出最连续人类基因图谱，发现了亚洲人特有的突变

DeepTech深科技 · 公众号 · 科技媒体 · 2016-10-22 00:00

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从1990年人类基因组计划启动开始，科学家们在破译人类基因“天书”的路上勇攀高峰。测序技术的突破降低了测序的时间和成本。十多年来，测序逐渐从“代表性”转向“多样性”，从特定种群或者疾病的研究发展到更多样性、覆盖面更广的基因测序。

亚洲人口占世界40%以上，但在目前的基因组研究中，亚洲人相关的数据和研究远远少于这一比例。而南亚和东亚的高度人口多样性中蕴含了大量特殊基因，是治疗人类罕见疾病和遗传疾病，如癌症，神经退行性疾病和糖尿病等等，的宝贵资料。

韩国首尔国立大学和韩国基因测序公司Macrogen近日合作发表研究， 完成了目前最连续的韩国人基因图谱绘制 。Jeong-Sun Seo教授的团队综合运用PacBio单分子测序技术、Bionano单分子光学图谱等方法，填补了大量传统测序中存在的基因序列缺口， 成功绘制迄今最连续的人类基因组图谱 。

研究发现了大量亚洲人和韩国人特有突变，填补了亚洲人的基因组信息方面的不足，为面向亚洲人的精准药物提供了高质量的基因测序数据作为参考。

这项研究于2016年10月5日发表于《自然》杂志。

2016年10月5日发表于自然杂志的韩国人基因组图谱。（图片来源 nature.com）

PacBio单分子实时测序技术，被称为“第三代基因测序技术”。相对于第二代测序技术，PacBio可以一次测定更长的DNA片段，序列准确性大幅提高。

PacBio单分子实时测序原理：用不同的荧光标记核苷酸，在DNA复制过程中，通过激发不同的荧光反馈序列信息。图中DNA链的合成被放在一个纳米孔中，以降低外界荧光的干扰。图片来源：http://chrisamiller.com/

PacBio单分子实时测序利用不同波长的荧光标记碱基，DNA聚合酶根据碱基之间的配对将荧光标记的碱基逐个加入新合成的DNA链中，激发不同碱基荧光后，根据波长、峰值不同读出碱基类型。DNA聚合酶在合成DNA链的同时，”汇报“新添加的碱基种类。

左图为第二代基因测序，右图为第三代测序。第二代基因测序中，荧光标记位于核苷酸的5‘甲基上，合成过程中荧光标记保留在DNA链上，影响了DNA链的结构，使准确测序只能维持很短的长度。而PacBio方式将荧光标记在3’磷酸基团上，在把单个的核苷酸添加到DNA链上之后，自动脱去3‘磷酸基团，这样合成的新链和自然情况下合成DNA链相同，大大延长了每次可以读出的碱基序列的长度。（参考：https://www.youtube.com/watch?v=_ApDinCBt8g）

序列片段长度的增加令DNA片段在拼接时损失的信息更少。此外，Jeonig-Sun Seo教授还利用spanning reads，从头组装等方法填补了之前由于DNA的结构等方面原因无法读出的序列缺口。实验中共填补150个基因测序序列缺口，延长了72个缺口，使得整个序列图谱中缺口的数量减至264个。