Adv Sci丨于多\王铁君\雷朋朋团队合作发现新型纳米药物通过铁死亡和免疫激活双重机制改善三阴性乳腺癌放射治疗效果

BioArtMED · 公众号 · · 2025-01-17 14:30

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三阴性乳腺癌（TNBC）是一种特别具有侵袭性的乳腺癌表型，其特征是高转移性和“冷”肿瘤免疫微环境，治疗效果有限，预后差。放射治疗（RT）是TNBC的强大治疗方法之一，利用X射线通过积累活性氧（ROS）来断裂DNA链，产生DNA片段并中断多种细胞信号通路导致细胞死亡。然而，许多TNBC患者最初对RT有反应，而晚期TNBC部分发展出对RT的抵抗，残留存活的肿瘤细胞导致不可避免的复发和转移，最终导致RT失败。为了解决这个问题，迫切需要整合可靠的生物标志物来提高TNBC的RT效果。

铁死亡是一种与凋亡和坏死不同的调节性细胞死亡形式，其特征是铁依赖性和脂质过氧化（LPO）。最近的研究还揭示了TNBC对铁死亡的强烈敏感性。根据对TNBC组织不同区域的最新分析，GPX4和SLC7A11在与LPO减少相关的大区域内上调，表明了一个有助于精确治疗的有力生物标志物。最近的研究证明，针对GPX4的铁死亡诱导剂（FINs），包括RAS选择性致死化合物3 （RSL3），能够抑制TNBC的增殖和肿瘤生长。此外，Zeng等人应用基于高原子序数元素金的MOF，在TNBC中显著提高了RT的效果。这些研究激发了将针对GPX4的FINs与基于高原子序数元素的纳米材料作为RT增敏剂作为TNBC细胞中铁死亡不足的抗肿瘤策略的想法，这有望改善治疗结果和克服放射抵抗。

免疫疗法与RT整合可以显著影响癌症患者的生存率，通过增强治疗效果。涉及免疫对DNA损伤反应的关键途径之一是cGAS-STING信号通路，它在诱导免疫原性细胞死亡（ICD）中起着至关重要的作用。cGAS作为一种胞质DNA感受器，与DNA片段结合并触发第二信使cGAMP的产生。这种cGAS通过肿瘤衍生的DNA激活导致cGAS-STING途径的激活，进而刺激系统性抗肿瘤免疫。这在TNBC中特别相关，有研究表明，将免疫疗法与RT诱导的铁死亡结合起来可以增强cGAS、PTGS2和CD8+细胞的表达，从而提高癌症治疗的无病生存率。此外，研究表明GPX4缺乏可以通过增加ROS和DNA损伤来刺激cGAS-STING信号通路，导致TNBC中肿瘤发生的抑制。因此，使用含有高原子序数元素的纳米药物来增强RT的效果并增加DNA损伤，以触cGAS-STING信号通路，是一种强有力的抗肿瘤免疫反应策略。

近日，吉林大学第二医院的 王铁君/于多 团队和中科院长春应化所的 雷朋朋 团队在 Advanced Science 上发表题为 Concurrent Amplification of Ferroptosis and Immune System Activation Via Nanomedicine-Mediated Radiosensitization for Triple-Negative Breast Cancer Therapy 的文章。该文章设计了一种pH响应性的纳米药物DP-HBN/RA，它能够在肿瘤微环境中释放出RSL3和diABZi两种药物。这种设计利用了肿瘤微环境的酸性特征，使得药物能够在肿瘤部位集中释放，从而增强铁死亡和免疫系统的激活。

首先该研究设计并合成了pH响应性的DSPE-PEoz修饰的空心Bi2Se3-RSL3/diABZi （DP-HBN/RA）纳米药物，通过化学表征确保材料合成成果，在不同pH条件下的药物释放行为，以验证其pH敏感性。通过Bliss系统预测DP-HBN/RA的协同效应；通过体内实验验证了纳米药物的安全性以及CT成像能力；体外实验证实了DP-HBN/RA通过有效沉积x射线能量，增强细胞内ros，增强了辐射诱导铁死亡的同时提高了肿瘤dna损伤，有效激活肿瘤分泌的免疫因子。

进一步探讨了DP-HBN/RA在TNBC中的辐射增敏效果。研究发现在皮下荷瘤模型中，DP-HBN/RA在X射线辐照下有效降低辐射相关GPX4蛋白水平，提高铁死亡水平；并有效激活cGAS- STING通路相关免疫效应，进而提高了TNBC的放疗效果。此外，研究还通过建立TNBC肺转移模型，发现DP-HBN/RA可以高效激活体内免疫水平，降低肿瘤转移能力。

本研究阐述了DP-HBN/RA降低了辐射诱导的GPX4和SLC7A11反应性升高，显著降低了TNBC放疗过程中获得行抵抗，同时通过高效产生ROS有效增强DNA损伤相关的cGAS- STING激活，增强全身免疫。本研究通过铁死亡和免疫激活双重机制提高放疗效果，降低辐射抵抗，为TNBC的辐射抵抗治疗提供新思路。