CDK4和CDK6激酶治疗癌症的耐药机制及应对策略

小药说药 · 公众号 · · 2025-02-12 08:32

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前言

CDK4/6 抑制剂作为激素受体阳性（ HR+ ）乳腺癌治疗的里程碑药物，显著延长了患者的无进展生存期（ PFS ），但其耐药性问题逐渐成为临床治疗的“阿喀琉斯之踵”。据统计，约 30%-40% 的转移性乳腺癌患者最终会对 CDK4/6 抑制剂产生耐药性，导致疾病进展。耐药机制不仅涉及细胞周期调控异常，还与肿瘤微环境重塑、表观遗传改变及信号通路代偿激活密切相关。因此，深入了解癌症中 CDK4/6 信号传导的关键方面及其对靶向疗法的反应，有助于我们解析 CDK4/6 抑制剂的耐药性挑战并寻找应对策略。

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CDK4/6的生物学功能

CDKs 包含一个丝氨酸 - 苏氨酸激酶家族，通过结合细胞周期蛋白伴侣被催化激活，并调节基本的生物过程。尽管每种 CDK 的具体细胞功能尚未完全阐明，但它们可以大致分为细胞周期进程的调节因子（ CDK1 、 CDK2 和 CDK4/6 ）和转录相关激酶（ CDK7 、 CDK8 、 CDK9 、 CDK12 和 CDK13 ）。细胞周期进程受 CDK 及其相应细胞周期蛋白在特定细胞周期阶段的不同复合物的顺序表达和激活的调节，导致细胞周期事件发生所必需的特定底物的协同磷酸化。

CDK4/6 是高度同源的激酶，与细胞周期蛋白 D 家族形成复合物，通过磷酸化 Rb 肿瘤抑制因子促进 G1 至 S 期细胞周期转换，从而缓解转录因子 E2F1 的抑制。 E2F 转录因子与 Rb 的解离导致 E2F 的核定位以及随后与细胞周期进展相关的基因的转录。已发现 CDK4/6-Rb-E2F 通路的成分在癌症中经常失调，包括 Rb 表达的缺失或下调、 CDK4 或 CDK6 扩增或过表达、 INK4 蛋白和细胞周期蛋白 D1 或细胞周期蛋白 D3 扩增或过表达。美国食品药品监督管理局（ FDA ）已批准四种 CDK4/6 抑制剂（ palbociclib 、 ribociglib 、 abemaciclib 和 triracilib ）用于癌症治疗。

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CDK4/6抑制剂的开发

自 1990 年代 CDK4/6 被鉴定为癌症治疗靶点以来，三代抑制剂相继问世：第一代 CDK 抑制剂 Flavopiridol （广谱 CDK 抑制剂），因毒性大而退出临床。第二代 CDK 抑制剂开发侧重于靶向 CDK4/6 的选择性。 Palbociclib 是第一个获得 FDA 批准的 CDK 抑制剂，它使用吡啶并嘧啶支架设计，可以选择性地靶向 CDK4/6 的 ATP 结合位点，与铰链区形成关键的氢键。通过增强抑制剂与 CDK4/6 特有的关键残基的相互作用，实现了对其他 CDKs ，特别是 CDK2 和 CDK1 的选择性。

继 palbociclib 之后， ribociclib 和 abemaciclib 陆续被开发出来。 Ribociclib 包含类似的吡啶并嘧啶支架，但具有独特的酰胺羰基取代，与 CDK4/6 的天冬氨酸残基（ Asp158/Asp163 ）特异性形成氢键。这种相互作用不仅稳定了核糖胞苷的结合，而且大大提高了其对 CDK4/6 的选择性。

另一方面，abemaciclib具有氨基吡啶支架，允许与CDK4/6的腺嘌呤口袋和异丙基形成类似的氢键，异丙基也与核糖口袋形成疏水相互作用。其咪唑基团和Lys35/Lys43形成了一个新的氢键，这增强了其对CDK4/6的选择性，优于其他CDKs。因此，这些选择性CDK4/6抑制剂的开发突显了了解ATP结合口袋中细微差异的重要性，这些差异可用于实现选择性。

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CDK4/6抑制剂耐药性的机制

癌症对 CDK4/6 抑制剂临床耐药性的几种机制，包括 Rb 下调和细胞周期蛋白 E 过度表达、 CDK2 激活、有丝分裂信号通路激活、磷酸肌醇 3- 激酶（ PI3K ） -AKT 和成纤维细胞生长因子受体（ FGFR ）上调。

Rb 基因的缺失或下调是 CDK4/6 抑制剂获得性耐药性的主要驱动因素。在临床样本中，在 Rb 下调的多种潜在机制中， Rb 基因改变在一小部分耐药肿瘤中发现。约 10% 耐药患者出现 RB1 双等位基因失活，导致细胞周期不依赖 CDK4/6 。 CDK6 过表达也被确定为 HR+ 乳腺癌对 CDK4/6 抑制剂获得性耐药的机制， FAT1 肿瘤抑制因子的缺失通过促进 CDK6 表达的升高参与了这一过程。此外， CDK2-cyclin E 表达或活性的上调会导致 CDK2 磷酸化 Rb ，从而绕过 CDK4/6 的抑制。

促有丝分裂信号在 CDK4/6 抑制剂耐药性中的作用尚不完全清楚。 RAS- 丝裂原活化蛋白激酶（ MAPK ）信号通过驱动细胞周期蛋白 D 转录促进许多肿瘤中 CDK4/6 的激活。然而，在癌细胞中，细胞周期蛋白 D 的表达也可以由 PI3K – AKT 信号驱动。通过 PTEN 缺失激活 PI3K 也被证明可以将 p27 排除在细胞核之外，导致 CDK4 和 CDK2 的激活增加，从而导致肿瘤对 CDK4/6 抑制剂产生耐药性。

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克服CDK4/6抑制剂耐药性的新策略

针对 CDK4/6 耐药机制的精准干预策略正在临床前和临床研究中验证：

PROTAC

与催化抑制剂相比，降解剂具有几个潜在的优势。降解剂可以以较低的剂量和较长的给药间隔输送，这可能会导致较低的毒性和更安全的特性。已经开发了大量基于 CDK4/6 抑制剂的双功能降解剂（ PROTAC ），可以降解 CDK4 和 CDK6 ，也可以促进 CDK6 的选择性降解。 CDK4/6- 选择性和 CDK6- 选择性药物在

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