近日，拜耳（Bayer）已向美国FDA提交了一份新药申请（NDA），寻求批准在研疗法elinzanetant用于治疗与更年期相关的中度至重度血管运动症状（VMS，也称为潮热）。如果获得批准，这将是第二种治疗热潮红的非激素药物。
此次申请基于OASIS 1、2和3研究的积极结果，评估了elinzanetant与安慰剂的疗效和安全性。研究结果显示，elinzanetant(每日一次口服120毫克)显著降低了中重度VMS的频率和严重程度，并显示出良好的安全性，在elinzanetant组中，头痛和疲劳是最常见的治疗紧急不良事件(TEAE)。
Elinzanetant是第一个双重神经激肽-1，3（NK-1，3）受体拮抗剂，每天一次口服给药，它可通过调节下丘脑中的雌激素敏感神经元（KNDy神经元）来解决VMS问题。
拜耳在2020年斥资约8.75亿美元（包括4.25亿美元前期付款和4.5亿美元里程碑付款）收购了KaNDy Therapeutics公司，囊获这款潜在“first-in-class”疗法。
NK3受体拮抗剂在更年期潮热市场潜力渐起
血管舒缩症（VMS），即更年期绝经后妇女潮热和盗汗症状。更年期是女性生命中正常、自然的变化，通常发生在45岁到55岁之间，大约80%的更年期妇女会出现潮热，包括持续几分钟的出汗、潮红和发冷，其中约三分之一的女性长达十年都患有中度至重度血管舒缩症。
血管舒缩症状给围绝经期女性的生活工作都带来严重困扰，但传统治疗方法仍有局限。目前缓解绝经相关VMS最常用的治疗方法为绝经激素治疗。然而，绝经激素治疗的使用禁忌症较多，具有治疗窗口期，研究证明还可能会增加乳腺癌、心血管疾病和血栓栓塞发生风险。
神经激肽3受体（NK3R）参与大脑调节体温的机制。研究显示，针对NK3R的拮抗剂可以阻断神经激肽B（NKB）的信号通路，调控下视丘温度调节中心的神经活动，进而降低中重度停经血管舒缩症状的频率与严重程度。目前多家药企正在开发用于绝经期女性潮热的NK3受体拮抗剂，为不能或不愿接受激素疗法的患者提供新的治疗选择。
据美国Female Founders Fund的研究数据显示，预计2025年全球将有11亿更年期女性，而更年期市场将达到6000亿美元的规模。在更年期管理中，有效的药物治疗是关键，更年期综合征对女性健康的影响日益显现，但同时该领域缺乏有效的药物，这就意味着该领域的市场潜力巨大。
拜耳将是安斯泰来强劲对手，国内豪森金赛药业领衔
现阶段仅有一款治疗VMS的NK3受体拮抗剂获批上市，即安斯泰来的小分子口服药物非唑奈坦片（fezolinetant，商品名Veozah）。其他在研的NK3受体拮抗剂除了拜耳的Elinzanetant（NDA）和赛诺菲的Osanetant（2期）外，Sojournix的SJX-653（2期）、第一三共的CS-003（2期）和Millendo的Pavinetant（2期）的临床试验目前都处于终止的状态。国内方面，豪森的HS-10384领跑国产赛道，已进入3期临床，金赛药业的GS1-144紧随其后，处于1期临床阶段。
Fezolinetant最早由比利时药企Ogeda开发，2017年安斯泰来以5亿欧元（约合5.34亿美元）的价格收购Ogeda获得这款药物。2023年5月，美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准Veozah (fezolinetant)用于治疗因绝经引起的中度至重度血管舒缩症状(VMS)，Veozah是首款获FDA批准用以治疗此类患者的神经激肽3（NK3）受体拮抗剂，也是FDA批准用于治疗因绝经引起的中度至重度血管舒缩症状(VMS)的首个非激素疗法。全球VMS市场潜力庞大且持续增长。据预测，2027年fezolinetant销量有望高达15亿美元，到 2029 年将达到 25 亿美元。
目前Fezolinetant已经取得了先发优势，至于Fezolinetant能否快速抢占市场，这还要看后续真实世界的疗效以及营销手段。同时Fezolinetant还面临着Elinzanetant的追赶，若Elinzanetant成功上市，NK1/NK3双靶点受体拮抗剂是否优于单靶点NK3受体拮抗剂，到时免不了一番激烈竞争，疗效胜者为王。
另外，目前开发NK3受体拮抗剂用于VMS的赛道尚不拥挤，但未来在仿制药和创新药的共同角逐下，竞争将逐渐激烈。国内在此布局的药企应抓住窗口期，早日将产品推向市场。
参考来源：
1.Utian WH. Psychosocial and socioeconomic burden of vasomotor symptoms in menopause: a comprehensive review. Health Qual Life Outcomes. 2005;3:47.
2.Kimball A Johnson and others, Efficacy and Safety of Fezolinetant in Moderate to Severe Vasomotor Symptoms Associated With Menopause: A Phase 3 RCT, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2023;, dgad058.
3.S. Lederman, F.D. Ottery, A. Cano, et al. Fezolinetant for treatment of moderate-to-severe vasomotor symptoms associated with menopause (SKYLIGHT 1): a phase 3 randomised controlled study, Lancet, 401 (2023) 1091-1102.
4.Simon, JA; Anderson, RA; Ballantyne, E, et al. (2023). Efficacy and safety of elinzanetant, a selective neurokinin-1,3 receptor antagonist for vasomotor symptoms: a dose-finding clinical trial (SWITCH-1). Menopause; 30 (3): 239–246. 26
5.Trower, M; Anderson, RA; Ballantyne, E, et al. (2020). Effects of NT-814, a dual neurokinin 1 and 3 receptor antagonist, on vasomotor symptoms in postmenopausal women: a placebo-controlled, randomized trial. Menopause; 27 (5): 498–505.
