抗体交易平台 | 恶液质、孕吐开发新靶点-GFRAL

bioSeedin柏思荟 · 公众号 · · 2024-03-20 17:31

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项目概况

项目名称： GFRAL特异性单克隆抗体

分子类型： 人源化小鼠来源单克隆抗体，IgG1

分子机制： 特异性结合GFRAL，可阻断GDF15与GFRAL的结合

适应症： 恶液质

项目阶段： 目前正在进行安评

合作模式： 项目转让

靶点亮点

GFRAL单抗NGM120能高亲和力地结合GFRAL（结合方式不与GDF15竞争），抑制GDF15/GFRAL通路的活性，增加食欲、减少脂肪代谢、调节免疫，系统性地抑制癌症导致的恶病质症状；

效果：PhIa单用治疗晚期实体瘤时，有5例SD (5/20, 25%)，有4例在第8周的时候去脂体重增加超过3.5%；PhIb联合gemcitabine/Nab paclitaxel治疗转移性胰腺癌时，有3例PR、 3例SD；截至目前有2例PR和1例SD已经超过44周；5例去脂体重最大增加超过4%， 4例体重最大增加超过5%，恶病质相关症状减轻；

安全性：NGM120耐受良好， PK存在显著剂量关系；临床2期已于2021年3月启动。

项目结果

1. 分子活性：

本项目获得多个优选分子，均具有具有人、猴、鼠交叉结合活性；

经亲和力检测，本项目分子具有与BM（NGM120）相当的结合活性。

2. 体外活性：

经受配体结合检测，本项目本子可阻断GDF15-GFRAL的结合，抑制GDF15/GFRAL/RET复合物的形成与信号传递，其活性与BM药效相当。

3. 体内药效：

顺铂和HT1080人纤维肉瘤细胞诱导的小鼠恶病质药效模型中能显著地减轻小鼠体重的降低。

靶点背景

GDF-15（growth differentiation factor 15，生长分化因子15）也被称为巨噬细胞抑制细胞因子1 (MIC-1)，是转化生长因子β(TGF-β)超家族的一员。GDF-15通过阻断功能性LFA-1/ICAM-1相互作用而使免疫细胞受抑制。血清和肿瘤微环境中高浓度的GDF-15有助于肿瘤逃避免疫系统，并与对当前疗法的抗性有关。癌症、心血管疾病、炎症等多种慢性病发生时水平上升，而这些疾病大多都会导致明显的恶病质。

恶病质是一种极端的减轻体重方式，超过半数的癌症患者接受化疗之后会加剧体重减轻，而这通常是导致死亡的直接原因。辉瑞在《细胞-代谢》发表文章显示：在小鼠和非人类灵长类动物中，中和生长分化因子15（GDF-15）可减轻铂类化学药物引起的呕吐、厌食以及体重减轻。

2017年4个独立的实验室发表论文表明胶质细胞原性神经营养因子（GDNF)家族受体GFRAL是GDF15的高亲和力受体；GFRAL限制性表达在CNS的AP和NTS区；GDF15与细胞表面受体GFRAL结合，与酪氨酸激酶受体RET的聚合，并激发RET下游信号。

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（请备注 GFRAL mAb - 01