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现如今，“睡个好觉”是一种非常美好的祝福，实在是因为现代人的睡眠问题大增，而睡眠又和大脑、心脏，以及免疫系统的健康关联紧密。
近年来的研究还显示，睡眠障碍通常先于神经退行性疾病发生，也是早期痴呆的预测指标。这一关联与负责运输脑脊液的大脑胶状淋巴系统有关，大脑依赖于脑脊液循环来清除废物，包括淀粉样蛋白和tau蛋白，而血管硬度增加、脑损伤或胶质细胞增生等因素会损害胶质淋巴系统，从而促进神经退行性疾病的发生。
胶质淋巴系统中的脑脊液运输在睡眠时得到增强，睡眠因此被认为是大脑清除废物的“黄金时间”，但目前我们还不清楚是什么驱动了睡眠期间的大脑清除。
在本周的《细胞》杂志上，丹麦哥本哈根大学的研究团队发表了最新研究成果，他们发现，去甲肾上腺素、脑血容量和脑脊液的紧密同步振荡是非快速眼动睡眠期间胶质淋巴系统清除的最强预测因子。他们还发现，用于治疗睡眠障碍的药物唑吡坦会抑制去甲肾上腺素的振荡和胶质淋巴系统的液体流动[1]。
此前在麻醉小鼠中进行的初步研究显示，心脏搏动促进胶质淋巴系统的液体流动，但建模研究表明，心脏搏动可能只起混合作用，相反，缓慢的血管运动（动脉自发的、节律性的收缩和扩张）被认为是非快速眼动睡眠（NREM）中溶质清除的潜在驱动因素。
最新生物传感器成像研究发现，NREM的特征是去甲肾上腺素（NE）水平的规律振荡，频率在~0.02Hz范围内，这对记忆表现和睡眠的微结构组织至关重要，NE同时也是一种强效血管收缩剂。
此前技术上的限制阻碍了啮齿动物模型中胶质淋巴系统成像研究的进展，主要是由于缺乏在自然的、不受限制的睡眠中可视化脑脊液动态的方法，大多数研究都依赖于麻醉作为自然睡眠的替代，但麻醉会破坏或消除一些自然睡眠中的关键特征，如振荡的NE水平、微唤醒、血管运动和快速眼动睡眠（REM）。
因此，研究人员开发了“流动光纤光度测定法”，不需要小鼠头部保持固定，能够自由移动，使得研究人员可以在长期的、不间断的醒觉、NREM和REM期间监测血流和脑脊液动态。
新方法对小鼠的醒觉、MREN和REM进行监测
研究人员发现，脑干中合成NE的主要部位——蓝斑，释放的NE驱动了NREM期间的脑血管运动，而血流和脑脊液的动态变化是紧密一致的，这表明，蓝斑释放的NE是血液和脑脊液动力学的“控制者”。
对蓝斑的光遗传学刺激实验显示，NE和脑脊液示踪剂的信号均以刺激频率依赖性的方式增加，而给小鼠施用肾上腺素能受体阻滞剂则消除了脑脊液示踪剂信号的增加，由此可推导出，NE通过血管收缩介导脑脊液动力学变化。
在NREM期间，NE、血液和脑脊液都在有规律的振荡，三种信号均在0.01-0.02Hz范围内，信号的峰值和谷值是一样的，一个振荡周期在一次微唤醒时中止。研究人员利用光遗传学刺激增强了动脉血流的振荡，脑脊液的内流也随之增强，表明血管运动充当了脑脊液内流的“泵”。
小鼠NREM期间的NE、血液和脑脊液振荡
综合这些发现可以得出一个结论：NREM期间的血管血流振荡是胶状淋巴系统内流和清除废物的主要驱动因素，那么使用药物治疗睡眠障碍时，是否也能够复制这一过程呢？
研究人员选择了一种常用的治疗失眠症的药物唑吡坦进行了小鼠实验。结果并不乐观。对小鼠前额叶皮层样本的分析显示，唑吡坦在数小时内使NE水平下降了约50%，也导致了NREM期间，研究中特定频率的动脉血管振荡被消除，胶状淋巴系统的内流率降低。也就是说，唑吡坦虽然有镇静催眠的作用，但可能会抑制胶状淋巴系统的清除工作。
综上所述，这项研究首次描述了NREM睡眠期间神经递质去甲肾上腺素、血流和脑脊液的紧密同步振荡，这些振荡为胶装淋巴系统提供清除废物的动力。同时，也提出了失眠治疗药物唑吡坦的隐藏风险，以及未来，改善睡眠的潜在新工具和新目标。
[1] Natalie L. Hauglund, Mie Andersen, Klaudia Tokarska, et al. Norepinephrine-mediated slow vasomotion drives glymphatic clearance during sleep. Cell, 2024. DOI: 10.1016/j.cell.2024.11.027
