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追溯
如果你来到一个遍地宝藏的地方，毫无疑问的是，肯定挑着最贵重的
拣
。生物医药何尝不这样的一个地方，PD1/PDL1抗体适应症广泛覆盖，安全可控，作为联用药物的基石，就
仿若那颗璀璨耀眼的宝石，被所有人盯上。当拣无可见拣，那粒埋在土里的金子，也许就会被人发掘。
细胞因子毫无疑问，便是这粒金子。但发掘难度之大，让人畏惧。
2024年4月22日，ImmunityBio开发的IL-15超级激动剂N-803获得FDA批准上市，用于与卡介苗联用治疗对卡介苗不响应且伴有原位癌的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），商品名为Anktiva。Anktiva由与IL-15受体α/IgG1 Fc融合蛋白结合的IL-15突变体（IL-15N72D）组成。特异性激活CD8+T细胞和NK细胞，同时避免刺激调节性T细胞（Treg）。与天然、非复合IL-15相比，因为具有Fc，Anktiva在患者体内具有更优的药代动力学特性，PK更长，抗肿瘤活性更优。
Anktiva一波三折，2022年5月申报上市，
2023年5月，
ImmunityBio收到了FDA关于 Anktiva （N-803）的完整回复函，与第三方合同生产商的验收有关，未达FDA要求，因此FDA拒绝其上市申请。如今又
时隔一年，终于获得批准上市。
此次获批基于QUILT-3.032试验，临床结果显示完全缓解率（CR）为71%，在获得完全缓解（CR）的患者中，62%的患者缓解持续时间（DOR）≥12个月；53%的患者缓解持续时间（DOR）≥24个月。
需要注意的是，
Anktiva注射方式是通过
膀胱内滴注，某种形式上，这属于瘤内给药。更坦言的说，递送方式增强了细胞因子成药性。
毫无疑问，细胞
因子无论是IL-15，还是IL-2都已经证明具有良好的抗肿瘤作用。怎样精准地递送到肿瘤内部成为研究的主要方向。
罗氏采用FAP抗体，构建FAP-IL2v抗体融合蛋白，FAP在大多数成人组织中的表达量较低，FAP mRNA水平在不同肿瘤类型中升高，在 >90% 的人类上皮恶性肿瘤中与癌症相关的成纤维细胞和周细胞表面高度表达。
注：mRNA表达数据
罗氏采用IL-2突变体，废除了与IL-2Rα结合的能力，对五个点进行突变T3A ,F42A ,Y45A ,L72G和C125A。
整体结构如下：
罗氏的思路很简单，依赖FAP抗体实现肿瘤定位，IL-2进行偏向设计，减少跟Treg细胞的结合和激活，增强抗肿瘤方向NK和CD8+T细胞的激活。
近日，罗氏在《clinical cancer research》期刊上接连发表
FAP-IL2v单药和联用临床数据，不尽如人意。
单药数据ORR仅有5%。
联用 atezolizumab数据，同样表现一般，二线未经免疫治疗人群的ORR仅为20.6% 。
而从2018年君实在ASCO上释放的特瑞普利单抗数据来看，在治疗转移性ESCC患者中有18.6%的客观缓解率（ORR），47.5%获得疾病控制（DCR）。
FAP-IL2v
联用atezolizumab一定程度上仅体现了PD1/PD-L1抗体的疗效数据。即便有所提高，也还是相当有限。
可以得到的结论是，对于细胞因子
IL-2
，系统性给药，即便在靶向肿瘤微环境的抗体加持下，疗效依然有限。同时，偏向性IL-2的设计是否能够有效地抑制肿瘤也打上了一个大大的问号。
更换IL-15，或者其他细胞因子，以TAA抗体形式递送，是否能够有更好的效果？当然，这些都需要有人尝试过后才能给出答案，不过以目前的情形来看，做一个这样的抗体融合蛋白，肯定没有ADC性感，更受资本欢迎。但毫无疑问的是，递送方式一旦突破，将会给细胞因子药物开发带来新的未来。
FAP-IL2v
的剂量依然不高，影响了整体PK情况，对
IL2v
进一步减活，提高给药剂量来改善药物的PK，这点思路相似于当下的ADC开发。
从另一个角度来说，是不是细胞因子用于同癌症疫苗的联用，预防肿瘤的复发转移，才能够找到它真正的治疗肿瘤的定位？
随着肿瘤药物研究的加深，想必未来都会给出答案。目前，有大量可以做的，且难度相对较小的管线项目，自然没有人感兴趣做这些，也许未来可能不得不去探索，因为提升自身免疫能力，才是真正的治疗肿瘤的根本。
先声药业
PD-L1/IL-15抗体融合蛋白SIM0237，在一定程度上采用了减活TAA靶向的设计，本身PD-L1在肿瘤细胞表达，同时也在免疫细胞表达。目前该项目已在临床阶段，中美双报，
2023年3月
完成国内首例患者给药。这个项目对于后续的细胞因子药物设计有一定的指导作用，如果能够成功，将会开启新一代免疫治疗药物的先河。期待它的积极进展。
先声药业开发的减活IL15突变体，临床前动物实验，表现了不错的抗肿瘤作用。
该项目是利用旗下蛋白质工程平台开发。
其专利WO2021233260A1，提到使用MOE软件模拟人的IL-15与相应的受体β γ chain相互作用的关键氨基酸位点。分别为D8和V3，I6，H105。根据 MOE软件模拟，设计合成IL-15突变体序列。
其实PDB数据库是有相应的结晶复合物结构的，不需要MOE去模拟，MOE模拟反而会造成误差，当然也可能是表述问题，实际情况用的可能是PDB数据库结构。常年做干实验这块的应该对此都有了解。在先声提出的四个位点中，通过分析来看，仅D8是最主要作用位点，同β
chain的133H，134Y形成两个氢键，其它三个位点作用相对较弱，未能形成氢键作用。
专利后续的湿实验结果，基本也能证明我所说的是正确的。在单点突变的IL15中，仅涉及到D8的突变会严重影响活性，其它位点突变后影响较弱。
先声这篇专利写得简单但背后工作量不小。下面我从干实验层面去尝试解析其中一些计算机层面的理性设计，专利中突变很多，我只列举几个。在先声这篇专利里的D8是主要位点，我也在这个位置上去演示，以便能对接其湿试验。其实关键作用位点，能够形成氢键的，不止D8，暂不提。
如图，未突变前野生型D8同βchain的133H，134Y形成两个氢键。
先声的IL15-7（D8E）突变体，将第8位D（天冬氨酸）改为E（谷氨酸）。D，E氨基酸属性相似，同为极性带负电亲水酸性氨基酸。改变后可能会保持原有的活性，但通过模拟分析，氢键少了一个，仅与134Y产生作用。后续湿实验结果表明，活性一定程度减弱。
