首次发现：孕中期高脂饮食，会导致后面三代雌性患乳腺癌风险升高 | 科学大发现

在全世界范围内，乳腺癌是女性发病率最高的癌种，死亡率也排在所有癌种的前几位。近年来，这种现象还有一路攀升的趋势。据世界卫生组织（WHO）统计，在2012年，全球就已经有170万例新发病例，预计该病发病率将继续增长，在2025年可能超过1900万例（1）。

虽然因遗传导致的乳腺癌越来越被重视，但是实际上 只有5-10％的乳腺癌是由遗传因素引起（2，3 ），余下的部分主要是由包括饮食、环境和生活方式等在内的因素导致的 。尽管遗传之外的因素与癌症之间关系很难说清，但是科学家还是希望能在他们之间建立相对可靠的联系。在一定程度上，帮助女性降低患癌风险。

这不，很多科学家就发现，饮食中脂肪含量过高，会增加雌激素活性（4，5），引起炎症（6，7），最终促进乳腺癌的发生。

然而，科学家只建立了这种比较模糊的联系。高脂饮食对女性的影响到底有多大、多深远，以及如何影响的，科学家并不清楚。

美国乔治城大学的Leena Hilakivi-Clarke博士带领团队在这个领域做了很多年深入的研究，2012年她们就发现 孕期高脂饮食会增加雌性小鼠第一代（女儿）和第二代（外孙女）雌性患乳腺癌的风险 （8）。而且她们也发现，高脂饮食确实是在表观遗传学层面改变了后代雌性的基因表达，导致她们患乳腺癌的风险升高。更可怕的是， 这种改变竟可以传递两代 。

那么，这种表观遗传学改变会有更深远的影响吗？比如说增加第三代雌性患乳腺癌的风险。

带着这个问题，Hilakivi-Clarke博士带领团队又探索了5年。本月初，她们的研究成果再次发表，刊登在乳腺癌领域的著名期刊《乳腺癌研究》杂志上（9）。

她们发现，高脂饮食对雌性小鼠的影响确实是深远的， 不仅第一代和第二代雌性后代患乳腺癌风险升高，第三代（外孙女的女儿）也难以幸免 。更让人吃惊的是， 对第三代雌性的影响与第一代相比，有过之无不及 。与含脂肪量正常组的小鼠相比， 孕期高脂饮食小组的第一代患乳腺癌风险提高了7.7%，而第三代则增加了13%。而且，第三代在基因表达层面的变化是第一代的3倍 。

这个数据确实是触目惊心。毕竟近年来以脂肪含量高著称的西方的饮食习惯，正逐渐在全球范围内蔓延。

在本次研究中，Hilakivi-Clarke博士准备了两种热量一样的食物，其中高脂食物 41%的热量来自于脂肪（38.9%是玉米油，2.2%是大豆油） ，另一种16%的热量来自于脂肪（13.8%是玉米油，2.2%是大豆油）的食物作为对照组的食物。Hilakivi-Clarke博士表示，现在 人类典型的饮食，脂肪含量在33%左右 。

研究团队找了两组小鼠，在受孕之前都喂食脂肪含量低的食物。为了避免雄性在对后代的影响，两组小鼠配对的雄性小鼠是一样的。从小鼠受孕第10天开始，两组小鼠的饮食开始分别对待，一组高脂，一组低脂，一直喂养到受孕第20天为止（Hilakivi-Clarke表示， 这大概相当于人类怀孕的低4个月到第六个月 ），然后高脂饮食小组恢复低脂饮食。

两组的第一代出生之后，都一直喂食低脂食物；然后繁殖第二代，第二代也是一直喂食低脂食物；然后繁殖第三代，第三代还是一直喂食低脂食物。这中间，给两组小鼠配对的雄小鼠也是一样的。

为了观察第一代和第三代患乳腺癌风险的变化情况，Hilakivi-Clarke和她的同事不得不使用致癌物质DMBA（7,12-dimethylbenz[a]anthracene） 诱导致瘤。然后评估小鼠肿瘤的情况。

她们发现，在对照组中， 第一代有58.3%的恶性肿瘤，第三代有64.3%的恶性肿瘤；在高脂饮食组，第一代有66%的恶性肿瘤，第三代有77.3%的恶性肿瘤 。孕中高脂饮食确实提高了第三代雌性小鼠的患癌风险。

为了探究背后的分子生物学原因，研究团队取了小鼠乳腺组织，分析了小鼠乳腺组织中的基因表达的变化。在第一代雌性小鼠中，高脂饮食组小鼠乳腺组织中有 1587个基因 表达与低脂饮食小鼠不同；在第三代雌性小鼠中，高脂饮食组小鼠乳腺组织中有 4423个基因 表达与低脂饮食小鼠不同，相比第一代， 翻了近两番 。其中有48个基因表达的变化在两代小鼠之间是一致的。

其中， 高脂饮食组小鼠 体内基因的变化会导致以下问题： 患癌风险增加，对治疗的耐性增加，预后性差，癌症转移风险提高，免疫系统的抗癌能力降低 。而 低脂饮食组小鼠 的基因表达变化： 患癌风险降低，免疫系统的功能得到提升 。两个不同饮食组的小鼠在基因水平的表现几乎刚好反过来。

Hilakivi-Clarke博士团队的研究初步证明，高脂饮食确实会改变雌性小鼠基因的表达，进而增加雌性后代患乳腺癌的风险。而且 这种影响是深远的，目前来看至少可以波及到后面的三代雌性 。

虽然这是在小鼠体内完成的研究，但是之前的流行病学研究已经表明，高脂饮食确实与癌症发病率升高有关，所以这个研究对我们的饮食有一定的指导意义。 我们可以在保证获取足够能量的同时，降低并均衡脂肪的摄入 。