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【编者按】临床试验方案是保证临床试验顺利有序开展的前提，其一经制订并批准就应严格执行。在实际的临床试验开展过程中，有时对临床试验方案确有必要进行修订。但是，如果修订不够谨慎的话，就可能影响到试验结果、试验周期和试验经费。
本栏目为大家编译了发表在TIRS上的文章，就临床试验方案修订对试验结果和费用的影响进行了探讨。
长期以来，对于制药公司和CRO公司而言，因临床试验方案的修订而导致的计划外的推迟、中断和花费都是很大的挑战。尽管拥有严格和深入的内部审查和批准流程，大多数定稿的方案还是会修订多次，特别是III期研究。
1.研究方法
美国塔夫茨药物开发研究中心(Tufts CSDD)与15家大中型制药公司和CRO公司合作，收集2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的全球临床试验方案，并对相应的984次方案修订进行分析，以了解如何管理和减少计划外的大量花费，以及对已定稿方案做重大改变而导致的研究推迟情况。具体见表1。
表1. 研究方案和修订数据队列
| 流行队列 | 预测队列 | 成本队列 |
样本 | 从2010至2013年已完成的临床试验中收集836个试验方案（358个试验无修改，478个有984次方案修正） | 从流行队列样本的方案中选取136次实质性修订 | 2015年1月到5月间，52 个新的正在进行的试验方案 |
研究只分析了实质性的、全球性的方案修订。即在全球范围内、经过伦理委员会或者监管机构批准后，还需要内部批准的才能实施的修订。仅局限于某个国家的修订被排除在外。
参与这项研究的公司包括有艾伯维、Alexion、安进、安斯泰来、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、Medidata Solutions、默沙东、精鼎和Sunovion。
2.研究结果
全部836个试验方案中，有57%经历了至少一次的实质性修订，平均每个方案有2.1次实质性修订，其中31个方案修订次数超过5次。另外，I期、II期和III期方案的平均修订次数分别是2.2、2.3和1.9次。
所有实质性修订中，2015年数据为45%被参与的公司视为“部分”或“完全”可以避免的。可以避免的修订包括：方案设计缺陷、叙述前后不一致以及入组标准不可行。这类修订在2010年的研究方案中比例为33%。另外，每3个实质性修订中就有1个被定义为“完全不可避免”，包括生产上的变化和监管机构要求的修订。见表2。
表2. 可避免的和不可避免的修订的分布
可避免程度 | 2010年研究 %（n） | 2015年研究 %（n） | 原因分类 |
完全可避免 | 20（555） | 23（28） | 设计缺陷，不一致性和/或方案中有错误 |
部分可避免 | 13（373） | 22（27） | 入组困难，研究者/中心反馈意见 |
部分不可避免 | 27（758） | 30（36） | 需要新数据（除了安全数据），策略改变，标准治疗方案改变 |
完全不可避免 | 39（1082） | 25（31） | 需要新的安全性信息，监管机构要求修订，生产上改变 |
实质性修订大多数发生在入组阶段（62%），其中23%发生在首名受试者第一次用药前。15%的实质性修订发生在停止入组后。就修订发起人而言，74%由申办方发起，20%是因为监管机构的要求而进行的，另外有6%是由于主要研究者的原因。
修订使得研究时间延长，整体研究持续时间和用药周期分别平均增加了18%和64%。平均来看，与没有修订方案的研究相比，发生至少1次实质性修订的研究持续时间要长3个月（580天vs 490天）。
从成本来看，修订后的研究方案通常比未修订前实际筛选和入组患者数明显增加。另外，实质性修订的实施需要花费成本，II期和III期方案的1次修订所涉及到的直接费用中位值分别是14.1万（n=23）和53.5万美元（n=21），见图3。
表3. 与实质性修订实施直接相关的成本因素（单位：美元）
| II期方案 | III期方案 |
与现有供应商变更订单 | 88000（n=13） | 43000（n=15） |
新增供应商合同
| 0（n=9） | 0（n=11） |
新增伦理审查费 | 53000（n=9） | 151000（n=20） |
新增研究中心费用 | 0（n=9） | 7000（n=16） |
新增药物供应 | 2000（n=11） | 0（n=14） |
其他 | 22000（n=16） | 64000（n=13） |
注：所有数值均为中位数且仅反映本研究结果。
3.讨论
实质性修订既会对筛选和入组起到积极的作用，但也会造成更长的用药周期和更高的费用。本研究显示，一个典型的修订会增加65天的研究周期（中位值）。增加的时间里，46%用于执行所需要的改变。而总时间表的43%与获得高管层以及伦理委员会批准相关。
研究结果显示，III期研究的一项实质性修订的成本的中位值是53.5万美元，比最初预期的要高。这个数字仅反映直接成本，而且因为参与调查的公司只报告了部分成本，这个数字并不完整。修订方案导致的最高的直接成本是变更供应商合同以及额外支付给伦理委员会的费用。而因此增加的间接成本无疑远高于直接成本。据估算成功开发一个新药的费用（直接成本加上与临床开发的人力和设施相关的成本），实施一项III期研究方案的实质性修订导致的间接成本的总数比直接成本高3-4倍。
方案修订延长了临床研究持续的时间，最大的代价是推迟了市场上应用新的治疗方法和那些需要得到这些药品的患者的时间。很多公司都已经意识到，应减少大量修订方案的情形发生。
要减少不必要的方案修订，要对上游的研发计划和方案设计过程进行重要的改进。目前越来越多的公司采用预测性的分析，以在早期决策阶段设法减少方案修改频率。针对方案修订开展后续研究，包括评估方案修订执行对时间影响，对研究中心执行效率颗粒度分析，以及了解参与研究的受试者的经验。
当前的药物开发处于更高的风险、更低的效率和更高的投资环境中，减少可避免的方案修订，可以节省时间和费用，意味着资源的重新分配，并推动研究更高效的执行。
（来源：蒲公英，CFDI，DIA, TIRS,2016, Vol. 50(4) 436-441，作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April
Chen，审校：储旻华、郭宏）
原文刊登于《国际药品检查动态研究》第2卷第1期（总第4期），2017，P5
