越陷越深B7H3 ?

近日（2024年5月9日），Macrogenics报告了MGC-018治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的II期临床数据TAMARACK。

初步看来，MGC-018疗效不错，一半患者的PSA下降超过50%，高剂量组的ORR达到43.8%，DCR为87.5%。

然而引人注意的是，该临床中报告了5起死亡事件。目前两起被研究者认为与MGC-018无关，一例急性心肌梗死患者，一例心脏骤停患者。另外三起死亡事件目前正在调查中，均来自于2.7mg/kg组，其中2例死于肺炎，1例死于3级胸腔积液。

该临床消息公布后，公司股价跳水77%。

B7H3是近年来ADC领域的一个比较热门的靶点，是免疫检查点蛋白的B7家族的一员，在活化的免疫细胞如T细胞、NK细胞、APCs上均有表达。B7H3能以共刺激或共抑制方式调节T细胞功能。B7H3在多种肿瘤组织中过表达，在正常组织中很少表达，并且与肿瘤免疫抑制和患者不良预后密切相关。这一特点使B7H3成为抗癌治疗开发的潜力靶点。

B7H3是Macrogenics倾力押注的最重要的靶点，围绕该靶点，公司布局了单抗，双抗，ADC等不同的技术路线。然而无一列外，公司在三条路线上皆碰到了不良事件。

最初的坏消息来自于CD3/B7H3双抗MGD009。2019年1月，FDA叫停了B7H3阳性实体瘤的临床I期试验，因为该临床出现了肝脏不良事件。目前公司官网已无该管线信息。

B7H3单抗MGA271也具有相当大的不确定性，2022年7月，MGA271一项治疗复发难治性头颈鳞癌的II期临床试验被MacroGenic宣布停止，原因是该临床出现了11.3%的死亡事件（62名患者中7人死亡），可能与出血事件有关。经评估，1例死亡患者与治疗相关。

B7H3的另一个挫折来自于Y-mAbs Therapeutics公司开发的靶向B7H3的放射性核素偶联物（RDC）131I-omburtamab，这是曾经进度最为领先、最接近上市的一款B7H3靶向药。

基于两项关键临床数据，2022年4月6日，Y-mabs向FDA递交了的上市申请，用以治疗小儿中枢神经系统/闭锁转移瘤（CNS/LM）（神经母细胞瘤的一种罕见且通常是致命的并发症）。根据当时公司披露的临床数据显示，131I-omburtamab的疾病控制率（DCR)可以达到90%（10名患者，治疗26周），两名部分缓解（PR)，两名完全缓解（CR）。

然而，131I-omburtamab并没有得到监管方的认可，专家会成员对该药的临床设计提出了很大的质疑，在2022年10月28日FDA召开的ODAC会议上，131I-omburtamab被以16：0投票一致反对批准上市。随后在2022年12月3日，Y-mabs便收到来自FDA的CRL信函，这一挫折直接导致公司Y-mabs裁员35%。

131I-omburtamab和Enoblituzumab两款临床进度领先的B7H3接连失利后，ADC成为最有可能跑出来的技术路线，最快的产品已经推进到了临床III期阶段（DS-7300a）。

在2023 WCLC大会上，第一三共报告了DS-7300a治疗小细胞肺癌（SCLC）的I/II期临床数据。结果显示，在经二线治疗的SCLC患者中，其ORR为52.4%，mDoR为5.9个月，mPFS为5.6个月。

另外，翰森制药的B7H3-ADC（HS-20093）也报告了积极的临床数据。据该公司在2023 ASCO上公布的Ⅰ期临床数据显示，对于SCLC（11例）患者，HS-20093的ORR达63.6%，DCR达81.8%，mPFS为4.7个月。

DS-7300、HS-20093的积极进展，导致Macrogenics更加把希望投之于ADC领域，除却MGC-018，公司还开发第二款B7H3-ADC管线MGC026，目前已经推进到了临床Ⅰ期阶段。

此次，MGC-018的初步疗效虽然积极，但是如果不能解释安全问题，在B7H3这一赛道，公司恐难再有勇气坚持走下去。