Nature | 尹贻蒙团队与合作者解析人类基因组蕴含的新型基因表达调控密码

人体生长发育所需要的一切信息都蕴藏在人类基因组中。转录因子常以协同作用的方式识别基因组上特异性DNA序列，解读不同DNA序列蕴含的各类信息，传递给下游的生物大分子机器，通过调控基因时空特异性表达，参与生长发育等一系列生命活动。转录因子或其识别的DNA序列发生突变，常会引起基因表达模式的改变，造成发育异常或导致癌症等各类疾病的发生。因此，系统性解析转录因子间的协同作用图谱和协同作用转录因子识别的DNA基序 （motif） ，有利于深入理解转录因子在在众多生物学过程中发挥关键作用的机制，为发育异常和癌症等各类疾病的个性化治疗提供新思路。

2025年4月9日，同济大学医学院、同济大学附属东方医院心脏病全国重点实验室 尹贻蒙 团队与剑桥大学 Jussi T aipale 团队合作在 Nature 上发表题为 DNA-guided transcription factor interactions extend human gene regulatory code 的研究论文 。该研究通过系统性分析和挖掘转录因子协同作用大数据 ， 在全基因组范围内解析了转录因子协同作用图谱和DNA识别基序，发现转录因子协同结合调控元件时，常识别不同于其经典基序的新型DNA序列，并揭示了协同作用转录因子及其识别的新型调控密码，在发育早期细胞命运决定过程中发挥着关键作用。

该研究借助于高通量筛选技术和计算生物学手段，对58000多种转录因子组合是否可协同结合DNA进行了系统性评估，鉴定出2198对协同作用的转录因子，并解析了协同作用转录因子识别的DNA基序 （ 图a ） 。进一步深入研究发现， 转录因子间的协同作用目前还不能被AlphaFold等人工智能工具所预测 （ 图b ） 。因而， 研究提供的迄今为止最全面的转录因子协同作用数据库，以及协同作用转录因子识别的DNA基序库，为科学家们深入探索转录因子的各种生物学功能提供了重要的数据支撑和理论依据 。研究团队还发现，协同作用致使800多对转录因子识别的DNA基序发生改变。单细胞数据分析和基因编辑小鼠实验证实，协同转录因子识别的新型DNA序列可驱动基因的细胞特异性表达，在发育早期细胞命运决定中发挥至关重要的作用 （ 图c ） 。

综上所述， 本研究从更高的维度上拓展了人类基因组的调控密码，证实了协同作用转录因子通过解读这些新型调控密码，指导基因的细胞特异性表达，调控早期胚胎发育等高度时空特异的生物学过程。

同济大学医学院、同济大学附属东方医院研究人员谢志远和剑桥大学Ilya Sokolov博士为本论文的共同第 一作者。 同济大学医学院尹贻蒙教授和剑桥大学Jussi  Taipale教授为论文的共同通讯作者。

招聘启事：

尹贻蒙教授长期致力于开发和利用先进的分子生物学和计算生物学技术，系统性探索转录因子在细胞命运决定过程中作用及机制。近年来，该团队在 Nature 、 Science 、 Nature Commun 等国际知名期刊上发表了多篇关于转录因子的研究论文，他引7000余次，其中2篇论文被ESI评为Top1%的高被引论文。实验室详情见课题组主页： https://medgroup.tongji.edu.cn/Group.aspx?id=3064 ，目前课题组拟招聘副教授、助理教授和博士后若干，长期欢迎志同道合、热爱科研的朋友加入。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08844-z

制版人： 十一

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