▎药明康德/报道
演讲实录：
今天我想讲一下材料，特别是生物材料的发展。我是一个化学工程师，大学毕业后有一段时间我在医院工作，在那时我开始从事医学材料的研究。当我查询医学材料是如何被引进医学领域时，我惊讶地发现这些材料不是我想像的那样，是由化学家或者材料科学家引进的。如果你回顾历史，你会发现整个20世纪，创新医学材料的引进都是由医生们发起的。原因是这些医生们非常迫切地需要解决某些难题，所以他们回家之后，就在家里寻找什么样的材料能够与他们需要修复的组织或者器官有类似的特征。
这里我给出了几个例子，其中一个是制造人工心脏的材料。当时在美国国家卫生研究院 (National Institute of Health, NIH) 的临床医生想要构建人工心脏，他们就在想什么样的东西能够像心脏那样有弹性呢？然后他们找到的就是女士的束腰带 (lady's girdle)，注意这是发生在1967年的事，当时他们就用制造女士束腰带的材料做成了人工心脏。如今45年后人工心脏仍然是用这种材料制成的，原因是一旦你走上了这条路，从FDA的角度上看很难做出改变。但是，这种人工心脏的效果并不是很好，血液接触到人工心脏表面时可能凝聚形成小血块，如果这些小血块进入患者的大脑，它们可能导致中风，患者可能因此而死亡。可以想像，用于制造女士束腰带的材料不一定是在接触血液时防止凝血的最好材料。这个现象在医药领域里随处可见。
▲兰格教授认为我们可以做得更好（图片来源：YouTube）
我这里还有另外几个例子，比如制造乳房植体的材料，其中一种材料是用来填充床垫的，你可能不难想像出是什么逻辑造成了这种选择。当我看到这种情况时，作为一个工程师，我想到的是：或许我们可以做得更好，与其从家里找出这些材料，不如从工程学、生物学和化学的角度思考我们需要这些材料具备什么样的特性，然后通过化学合成造出这些材料。
下面我将给出几个例子，这些例子中有的是我们已经完成的工作，有的可能在三五年内就将完成，还有的可能需要更长的时间。第一个例子是我们已经完成的工作，在这里我同时想强调一下，这一点对在座各位对创新感兴趣的人士来说很重要，那就是创新不但包括你想做什么，有时还包括你会遇到什么样的阻碍。
第一个例子是我们在80年代初期开始的工作。当时FDA批准的唯一聚合物材料如果放到水里，会以一种称为本体溶蚀(bulk erosion)的方式进行降解。你可以想像一下如果这种材料被用于封装某些有毒性的药物，例如胰岛素或者化疗药物，那么这些药物可能一下子被释放出来，从而造成患者死亡。这可不是什么好事。
从工程学的角度来说，我们希望聚合物材料的降解方式是以称为表面溶蚀(surface erosion)的方式来进行。所以我们经过非常详尽的化学工程设计分析，合成了一组称为聚酸酐(polyanhydrides) 的聚合物，它们能够以表面溶蚀的方式降解。通过改变化学组成，我们可以精确控制材料的降解时间。
这时候我的朋友，在约翰·霍普金斯大学 (Johns Hopkins University) 工作的神经外科医生Henry Brem博士建议或许我们可以利用这个材料来治疗脑癌患者。这是在1985年，他想要治疗的脑瘤患者通常在一年内就会去世。他的目标是在患者接受脑部手术之后，在大脑局部加入化疗药物。通常这种化疗药物是施药方式是全身性的。这种药物在大脑中的半衰期只有12分钟，但是我们研制的聚合物制成的晶片可以将药物保护起来。在大脑手术后将药物晶片放到病灶附近，可以让药物的疗效在大脑局部维持一个月。这项技术的威力在于它可以在大脑局部进行化疗，药物在大脑部分区域的浓度很高，而在全身其它地方浓度很低，所以它的毒副作用会显著降低。
我也想强调一下当时我们遇到的阻碍。通常在80年代你想要完成这样的工作时你需要向NIH申请研究经费，我当时向NIH递交的申请会在审查会议中被其它大学的教授们审查。我们的申请遇到了很多阻碍，这里我列举了一些例子。在1981年我们第一次提出申请时，审查小组的化学家说我们不可能合成这种聚合物。不过我有一名非常出色的研究生叫做Howie Rosen，他成功合成了这种聚合物，后来他成为ALZA公司的总裁，那是个价值120亿美元的公司。
然后我们重新递交了基金申请，这次审查的科学家们说这种聚合物很容易与其它物质产生化学反应，药物和它接触会也会发生化学反应，所以这种设想不可行。我的两个博士后找出了解决方法，他们分别是Robert Linhardt博士, 后来成为伦斯勒理工学院 (Rensselaer Polytechnic Institute) 的著名教授，以及Kam Leong博士，后来成为杜克大学 (Duke University) 的著名教授。
这时候的反对意见是这种聚合物太脆弱了，它们在人体中会太容易碎裂。我的另外两名博士后做实验表明这不会发生，他们分别是Edith Mathiowitz博士，后来成为布朗大学(Brown University)的教授，和Avi Domb博士，后来成为以色列希伯来大学(Hebrew University)的一个重要科系的系主任。
这时候审评专家们又说这种材料会有毒性。这时我得到了Michael Marletta博士 (后来成为加州Scripps Research Institute 的总裁) 和Cato Laurencin 博士(后来成为康涅狄格大学(University of Connecticut) 医学院的负责人)的帮助，他们做了很多毒理学的研究来证明它是安全的。
但是反对的声音一直没有停止，直到1996年FDA批准了这一疗法。这是20几年来他们第一次批准了一项治疗脑瘤的新疗法，也是他们首次批准了局部化疗这一新概念。所以我想说在创新的路途上你可能会遇到很多阻碍。通过我的描述，你们也看到我为我所有的研究生和博士后们所做的工作而自豪，他们后来成为世界各地重要公司和重要科系的负责人。
下面我想给你们演示一下这一疗法是怎样进行的，从视频上你们可以看到外科医生将药物晶片放到大脑中。当然这种疗法可能只对患有局部脑瘤的患者有效果。临床数据表明了即使在手术结束2年以后，患者的存活率仍然提高了5倍。而且我们提出的局部化疗理念不但在脑瘤中得到应用，在其它类型的癌症中也得到了应用。同样的思路后来被用于设计药物洗脱支架 (drug eluted stent) 并且取得了更广泛的影响。我的学生Elazer Edelman博士开发出这种产品，他现在是哈佛和MIT的教授。你可以将这些支架放到心血管疾病患者的血管中，目前每年有100万心脏病患者使用它。但是有时候在植入支架后由于血管损伤在支架处可能产生血栓，这些支架可以释放诸如紫杉醇 (taxol) 等药物来防止血栓的产生。
我一直在思考用材料帮助医学的其它方法，下面我要介绍是其中的一个想法。我们都知道医学发展到今天，得益于微创手术 (minimally invasive surgery)，我们不再需要在医院里住很久了。以前做一个胆囊手术需要在腹部开个大切口把胆囊取出来，由于创口很大，你可能要在医院里住很多天，几个月后才能回去上班。现在的微创手术只需在腹部开一个小切口，医生把内窥镜通过这个小切口放入体内并且可以通过内窥镜将胆囊取出。你一天之内就可以出院，几天后就可以回去工作了。我的想法是既然你可以通过一个小的切口从体内取出组织来，那么是不是也可以通过这个创口将各种医疗器械，甚至是那些笨重的器械放进体内呢？这听起来可能像科幻小说，不过我的想法是或许我们可以合成一种材料，在一定条件下它是一种形状，比如像一条线一样可以穿过小的伤口。但是在另一组条件下，比如当温度上升到体温时，它的形状可以变换成你想要的形状。我的一个博士后Andreas Lendlein博士合成了一系列这种类型的材料。我们找到方法能够让它们的形状在从室温上升到体温时出现改变。我们甚至可以使用不同波长的光信号来改变某些材料的形状。
我将给你们播放两个视频，第一个视频里这种材料在室温时是一条线，但是当它被放入温度为体温的水中时它会变成一个像弹簧一样的线圈。第二个例子是当缝合手术伤口时你需要将缝合线打结，如果伤口在体表，那么将缝合线打结相对容易。但是如果伤口在体内，比如在胃部或者肺部时，你如何将缝合线打结呢？于是我们就想那么可不可以让缝合线自己打个结。我们可以绕进一个像套索一样的宽松的结，当温度升高到体温时这个结就会系紧。下面这个视频里你可以看到一个在室温的空气中一个宽松的结，当它被放到体温的水中时这个结就自动系紧了。
第三个例子有些太空时代的感觉。我们都听说过计算机和计算机芯片，芯片被用在各种各样的仪器中，包括计算机、电视等等。有一天我在看关于芯片的电视节目时想到，或许我们可以将芯片设计成运送药物的系统。于是我的同事Michael Cima教授，我的学生John Santini博士和我一起设计制造了一种非常特别的芯片。这可以说是一种化学芯片，在芯片上不同的凹陷处你可以放进不同的药物，或者不同剂量的同种药物，然后用金箔将药物封藏起来。我们可以用光刻 (photolithography) 和其它技术在硅片上制造这些芯片，芯片的大小和形状可以多种多样，药物的组合也可以随意修改。它的工作原理是这样的，盛放药物的凹陷处是被金箔密封住的，但是只要施加一点点电压，10秒钟内金箔就会被去掉，药物就可以被释放出来。这个触发信号可以通过无线遥控进行，就像你遥控打开车库门一样。
所以，未来你可以想像这种药物芯片就像一个微型药房，如果不被触发药物两年内也不会被释放，但是一经触发药物就会被释放。我们的原理验证 (proof of principle) 实验表明你可以在不同时间控制释放不同剂量的药物，也可以在不同时间释放不同种类的药物。我们在《Science Translational Medicine》杂志上发表了这种芯片在人体中的第一次临床试验结果。在这项试验中我们把甲状旁腺激素 (parathyroid hormone) 封装在芯片中。这种激素对治疗妇女的骨质疏松(osteoporosis)非常重要，但是它需要以脉冲的形式被释放，如果持续释放的话会导致骨吸收。参加试验的妇女只需要在医生那里开一个非常小的切口来植入芯片。通过特定医用波段的无线信号，你可以控制在什么时候释放药物。在6个月的临床试验中通过芯片控制的施药方式与接受药物注射相比表现出更少的波动。
我要举的下一个例子是将细胞与特定材料制成的骨架相结合生成的新生物组织。你可以使用任何细胞，它们可以是干细胞，也可以是组织细胞，将它们和合适的骨架结合在一起，从而在体外培养几乎任何你想要的生物组织。有的生物组织相对比较容易培养，目前最成熟的技术是人类皮肤组织的培养。这种产品目前已经上市了。比如在下面这个例子中，患者的皮肤大面积烧伤。我们可以使用一种是由新生儿皮肤成纤维细胞 (neonatal fibroblast) 和聚合物构建的骨架结合制成的人造皮肤。当它覆盖在烧伤伤口后，可以看到6个月之后伤口几乎完全愈合。这一产品现在已经获得批准用于治疗烧伤和糖尿病造成的皮肤溃疡。另一个例子是生成软骨组织，战争或者先天发育缺陷都可以导致软骨组织缺失。比如这位少年因为先天发育的缺陷在心脏部位没有肋骨覆盖。他现在12岁了，像所有12岁的少年一样他喜欢打棒球，但是如果棒球打到了他心脏的位置，因为没有肋骨的保护，他可能会死。我的合作者Joseph Vacanti博士给他做了手术，我们用他自身的细胞和聚合物构建的骨架结合在一起为这位少年制造了新的肋骨。
我想举的最后一个例子是帮助修复脊椎损伤。目前这项技术还只是在实验室里得到应用，所以我要展示的例子是在大鼠脊髓损伤模型中的实验结果。我们通过将神经干细胞与特定的聚合物骨架相结合来帮助脊髓损伤的恢复。我展示的第一只大鼠代表的是对照组中大鼠在脊髓损伤100天后的典型表现，从视频中可以看到这只大鼠至少有两处不正常的表现，它的后腿无法支撑体重，而且它的后爪无力地拖在地上。如果用称为BBB的运动能力评估系统对它的运动能力进行评估的话，它的得分大概在5分左右(满分为20分)。下面这只大鼠代表着实验组在脊髓损伤100天后的典型表现，在这些大鼠中我们植入了由聚合物骨架和神经干细胞制成的组织。从视频中你可以看到虽然它的运动功能没有完全恢复，但是它的后腿能够支撑体重，而且后爪的步态也趋于正常。用同样的评分系统对它的运动能力进行评估的话，它的得分大概在14分左右。
现在有一家名叫In Vivo Therapeutics的公司从我们这里获得了这项技术的授权。他们已经在灵长类动物中进行了实验并且获得了类似的结果。他们希望在近两年内可以将这项技术推入临床阶段。
今晚我想传递给你们的信息是，我认为材料科学将是一个非常令人兴奋的领域，这一领域将出现大量的创新。材料科学不仅仅在生物医学中会起到重要的作用，依靠仿生学制造的新材料在建筑和其它领域中也将有广阔的前景。
参考资料
[1] TECxBigApple - Robert Langer - Biomaterials for the 21st Century
