抗肿瘤药VLX600 的合成
Synthesis of the Antitumor Drug VLX600
周 碚1，宋苗苗1，杜 蔚1，赵艳丽1，张国刚1,2*
(1. 河北科技大学化学与制药工程学院，河北石家庄 050018；2. 河北省药用分子化学重点实验室，河北石家庄 050018)
摘要：以邻甲基苯胺(2) 为起始原料，经Sandmeyer 法合成7- 甲基靛红(4)。4 在β- 环糊精(β-CD) 的催化下与氨基硫脲在水中经环合制得6- 甲基-5H-1,2,4- 三嗪并[5,6-b] 吲哚-3- 硫醇(5)；后处理简便，β-CD 经过滤回收可重复利用，收率也由文献的<30％增至77.9％。再以异丙醇代替毒性较大的水合肼为溶剂，回流条件下5 与水合肼反应，反应完毕，直接冷却即可析出纯度较高(93.8％ ) 的3- 肼基-6- 甲基-5H-1,2,4- 三嗪并[5,6-b] 吲哚(6)。以异丙醇代替水为溶剂，在乙酸催化下使6 与2- 乙酰吡啶(7) 反应，粗品经乙酸乙酯重结晶，便可得纯度99.3％的VLX600(1)，总收率17.0％ ( 以2 计)。
关键词：VLX600；抗肿瘤；合成；[1,2,4] 三嗪并[5,6-b] 吲哚
VLX600(1)，化学名(E)-6- 甲基-3-[2-[1-( 吡啶-2- 基) 亚乙基] 肼基]-5H-1,2,4- 三嗪并[5,6-b]-吲哚，是Vivolux 公司原研的通过螯合铁离子诱导线粒体失活发挥抗肿瘤作用的化合物，能阻止实体瘤内部休眠细胞的生长并诱导其自噬。研究表明1与伊立替康合用抗实体瘤效果良好，目前处于I 期临床研究阶段[1]。
文献报道了该类化合物的合成通法[ 2]。以7-甲基靛红(4) 为原料，与氨基硫脲在碳酸钾水溶液中回流生成6- 甲基-5H-1,2,4- 三嗪并[5,6-b] 吲哚-3- 硫醇( 5)，与水合肼发生取代反应生成3- 肼基-6- 甲基-5H-1,2,4- 三嗪并[5,6-b] 吲哚(6)，6 再与
2- 乙酰基吡啶(7) 在5％的乙酸水溶液中缩合得1。实验发现采用该法制备5 的收率较低(<30％ )；制备6 时，水合肼既为反应试剂又为溶剂，毒性较大，且所得产物纯度不高(<70％ )，须进一步纯化。此外，1 的纯化方法未见报道。
本研究对上述方法进行了改进( 图1)。①以邻甲基苯胺( 2) 为起始原料，经Sandmeyer 法合成4[3]。②采用β- 环糊精( β-CD) 为催化剂，使4与氨基硫脲水溶液于55 ℃反应制得5[4]。β-CD 经过滤回收可重复利用；后续只需简单的萃取操作便可得纯度较高( 92.6％ ) 的粗品，收率也由文献的<30％增至77.9％。③以异丙醇代替毒性较大的水合肼为溶剂，回流条件下5 与10 倍摩尔量水合肼反应，反应完全，直接冷却即可析出纯度较高( 93.8％ ) 的6( 前期试验采用5 倍和7.5 倍摩尔量水合肼均不能使5 反应完全，由于原料5 与产物6性质接近，纯化困难，故水合肼用量加大至10 倍)。④制备1 时，以异丙醇代替水为溶剂，增加了原料的溶解性，提高了反应效率；粗品经乙酸乙酯重结晶，纯度可达99.3％。改进后的路线试剂安全易得，操作简便，总收率17.0％ ( 以2 计)。
实验部分
2- 肟基-N-(2- 甲基苯基) 乙酰胺(3)
7- 甲基靛红(4)
6- 甲基-5H-1,2,4- 三嗪并[5,6-b] 吲哚-3- 硫醇(5)
3- 肼基-6- 甲基-5H-1,2,4- 三嗪并[5,6-b] 吲哚(6)
VLX600(1)
致谢：河北科技大学博士科研启动基金资助项
目(No. QD 201258) 给予帮助。
项目基金：河北省自然科学基金资助项目(No.H2014208118)、河北
省高等学校科学技术研究项目(No.Z2015197)
作者简介：周 碚(1993—)，女，硕士研究生，专业方向：药物工艺开发与有机合成研究。
Tel：18730139766
E-mail：[email protected]
通信联系人：张国刚(1980—)，男，博士，主要从事药物工艺开发与抗肿瘤化合物的设计与合成。
Tel：0311-81668389
E-mail：[email protected]
