为什么在开发靶点抑制剂之前最好先开发其激动剂？

抗体圈 · 公众号 · · 2024-12-24 16:06

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抑制剂是一类能够与酶或受体结合，从而降低酶的催化活性或阻断受体功能的小分子。抑制剂按结合方式分类可以分为：可逆性抑制剂、竞争性抑制剂、非竞争性抑制剂、反竞争性抑制剂和不可逆抑制剂。按作用位点行分类主要为变构抑制，即与酶的变构部位结合，改变酶构象，使活性位点无法结合底物。激动剂是一类能够与酶或受体结合并激活其功能的小分子，通常用于增强正常的生理或药理效应。酶激动剂机主要是小分子化合物通过与酶结合，激活无活性酶原或增强酶活性。

图1：酶促反应

我们知道，药物要发挥作用则必须要与相应的靶标结合，药物靶标主要包括酶、受体、离子通道、激素和细胞因子等。但是在实际药物研发中，为什么相对抑制剂的开发，我们会优先开发激动剂呢？今天我们从研发逻辑、技术难度和药物研发策略进行解析。

药 物机制：激动剂研究助于理解靶点功能

激动剂在作用机制上具有直观性，激动剂是直接激活靶点（如受体）的化合物，通过模拟内源性配体（如激素、神经递质）的功能，我们可以迅速观察并测定靶点的功能变化。例如，β受体激动剂模拟肾上腺素的作用，用于哮喘的治疗。激动剂在作用机制上为我们提供了“正向调控”机制，可以帮助研发人员明确受体被激活后的下游生物学效应。这是研究靶点在病理状态和正常生理状态中角色的基础。

而且，激动剂在与靶点结合后，通常会诱导特定的构象变化，这种构象变化往往是受体信号传递的核心，能够为我们揭示受体活性位点与构象变。例如：GPCR（G蛋白偶联受体）在激动剂结合时会发生构象转变，激活特定的信号通路。通过研究激动剂与靶点结合的晶体结构，可以确定受体的活性位点及其构象变化，这为后续抑制剂的设计提供精确指导。

技术难度

在实际药物研发中，激动剂的发现往往比抑制剂更“直接”，由此也就更有技术优势。

（1）激动剂筛选简单且功能显著：激动剂筛选通常基于已知活性配体，比如肾上腺素或多巴胺等化学结构。因此，利用这些分子作为模板设计激动剂化合物，效率较高。而且激动剂引发的生物学反应较强，容易通过生物实验直接检测。

（2）抑制剂开发需要更精确的靶点信息：抑制剂需要阻断靶点的活性，其设计要求对靶点活性位点的详细了解，如果没有先开发激动剂，受体的活性位点、构象变化机制往往不明确，这增加了抑制剂研发的技术难度。

（3）从激动剂研究到抑制剂的逻辑：通过激动剂研究靶点，确定哪些功能可以被调控；利用激动剂的结合位点，反过来设计分子阻断该位点的活性，从而开发抑制剂。

应用场景与研发策略

开发激动剂优先于抑制剂的具体策略，通常取决于疾病治疗需求和靶点特性：

（1）靶点性质决定研发方向：如果靶点主要通过“被激活”发挥生理功能，激动剂是研究和治疗的首选。例如，针对胰岛素受体或GLP-1受体（用于糖尿病治疗）的研究。对于活性过强或异常激活的靶点（如癌症相关靶点EGFR），则需要开发抑制剂。然而，即使在此情况下，先通过激动剂了解受体激活的生物学后果，也能为抑制剂设计提供重要线索。

（2）药物研发的成功率和经济考量：激动剂的作用模式较直接，筛选效率高，早期验证靶点假说的速度更快，有助于降低研发风险。激动剂研发成功后，常为同一靶点开发抑制剂提供明确路径，从而节约时间和成本。

案例分析

（1）β受体激动剂与抑制剂的开发：

激动剂：开发用于哮喘治疗的β2受体激动。如沙丁胺醇通过模拟肾上腺素激活受体，放松气道平滑肌。

图2：沙丁胺醇作用图示

抑制剂：β1受体拮抗剂被开发用于治疗高血压，如美托洛尔通过阻断肾上腺素在心脏的作用减缓心率。激动剂研究为拮抗剂提供了靶点结合位点的信息。

为什么在开发靶点抑制剂之前最好先开发其激动剂？

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