FDA解读：何为仿制药？

仿制药（generic drug）或称非专利药，是指在剂型、安全性、规格（strength）、给药途径、质量、性能特征（performance characteristics）及适应症等方面与已上市品牌药（brand-name drug）相同的药品。这些相似性有助于证明仿制药与品牌药的生物等效性。所谓生物等效性，是指仿制药与品牌药的作用机制和临床效果是相同的。也就是说，仿制药可作为品牌药的同等替代品。

任何仿制的药品在体内发挥作用的机制都应与对应的品牌药相同，该标准适用于所有仿制药。仿制药在剂量、安全性、有效性、规格、稳定性、质量及用法等方面都与品牌药相同。由于两者的活性成分和作用机制相同，所以它们具有相同的风险效益。FDA实施仿制药计划（Generic Drugs Program），针对仿制药进行严格审查以确保其达到以上标准，除每年对生产厂商进行的3500次检查外，在仿制药批准上市后，FDA还会进行持续的安全性监测。

需要注意的是药品总会存在微小但非重大医学上的自然差异，如不同批次的品牌药之间存在的微小差异。这些差异无论在品牌药的生产过程中，还是在仿制药的生产过程中都会出现。因此，在药品（仿制或品牌）批量生产时，FDA允许存在纯度、尺寸、规格及其他参数方面的微小差异，并对可接受的差异范围进行了限制。

例如，针对多项关于仿制药和名牌药的比较试验研究（见注解）发现，仿制药和品牌药在人体内的吸收差异很小（约3.5%）。一些仿制药被吸收的稍微多一点，一些则稍微少一点，但这种数量上的差异无论对于不同批次的同种品牌药，还是一种仿制药与相应品牌药之间的对比检测，都在预期范围之内，也是可接受的。一般来说，仿制药与品牌药之间的比较差异和品牌药自身的比较差异大致相同。

美国《商标法》规定不允许仿制药与其它已上市药品看起来相似。尽管仿制药与品牌药具有相同的活性成分，但是在其他方面，如颜色、口味等，不会影响药物作用、安全性及有效性的特征，可能会有所不同。

仿制药或药物要想上市必须经过FDA的严格审查，且需要等品牌药的市场独占期结束后才能上市。这是因为新药与其他新产品一样，通常受到专利保护，禁止他人制造和销售同种产品的仿制品。新药研发上市往往需要花费大量的人力、物力、财力以及时间成本，因此专利保护通过给予企业独家销售某药品的权利，允许企业在专利保护期内收回其在药品研发上的投资和新药上市成本。此外，FDA也准予品牌药一段时间的市场独占，在独占期内禁止其仿制药的批准上市。一旦品牌药的专利和市场独占到期（或者专利被仿制药公司挑战成功），仿制药就可获得批准。

仿制药的成本往往低于其品牌药，主要是因为仿制药申请人不必再做动物和（人体）临床试验，这些试验是品牌药企业为证明其药品的安全性和有效性而必须实施的。这也是仿制药申请被称为“简略新药申请（ANDA）”的原因。前期研究成本的下降意味着，虽然仿制药与品牌药具有相同的治疗效果，但它们的售价要比品牌药低得多，估计可减少80%-85%。此外，实际中，大量的仿制药企业被批准销售同一种产品，就会形成市场竞争机制，从而也会导致药品价格下降。根据艾美士市场研究公司（IMS Health Institute）的统计，从2007年到2016年，仿制药为美国医疗体系节省了1.67万亿美元。

制药企业可通过向FDA提交ANDA以获得仿制药的销售许可。FDA仿制药办公室（Office of Generic Drugs ，OGD）负责仿制药审查，以确定制药企业已经证明其仿制药可以替代品牌药。仿制药企业提交的ANDA中包含的必要信息如下：

（1）活性成分与品牌药或创新药相同；

▶ 药物活性成分是指使药物发挥有效治疗作用的药物组成成分

▶ 仿制药企业必须提供证据证明其仿制产品与品牌药具有相同的有效成分，FDA负责对此进行审查

（2）规格（strength）相同；

（3）产品剂型相同（如片剂或注射剂）；

（4）给药途径相同（如口服或外用）；

（5）适应症相同；

（6）非活性成分是可接受的；

 ▶ 允许仿制药与品牌药之间存在某些差异，但要求这些差异不会影响药物发挥疗效

▶ 制药企业必须提供证据证明其产品中使用的所有成分都是可接受的，FDA负责对此进行审查

（7）药效持续时间至少相同；

▶ 大多数药物随着时间的推移会被分解或破坏

▶ 仿制药公司必须进行长达数月的“稳定性测试”，以证明其产品的药效持续时间至少与品牌药相同

（8）符合相同严格的生产标准；

▶ 满足同一批次对鉴别（identity）、规格、纯度和质量的要求

▶ 生产厂商能够始终按照标准进行生产

I.仿制药生产商必须说明药品的生产程序，且必须提供证据证明药品生产过程的每个步骤每次都会产生相同的结果。FDA科学家将负责审查这些程序，FDA检查人员则负责到仿制药生产商的工厂进行现场检查，以核实生产商是否有能力按照标准持续生产药品，并核查仿制药生产商提交给FDA的资料是否准确。

II.通常会涉及到不同类型的企业（如原料药生产企业、制剂生产企业）。仿制药生产商必须生产他们想要销售的药品，并向FDA提供有关这些批次的生产资料，供FDA审查。

（9）药品供应和销售时使用合适的容器；

（10）标签相同；

仿制药的药品信息标签应与品牌标签相同。但如果该品牌药有不止一个被批准的适应症，且某项适应症受到专利或独占权的保护，那么仿制药品标签上可省略该项受保护的适应症，仅标明被批准且不受专利或独占权保护的适应症，前提是这种省略不会导致安全使用药品所需信息的缺失。当仿制药是由不同的企业生产时，仿制药的标签也会有某些变化，如不同的批号或公司名称。

（11）相关专利或独占权的处理。

作为新药研发的动力，制药公司被授予专利和独占权，这可能导致FDA延迟批准仿制药申请，因为FDA必须遵守专利和独占权强加的延迟批准。

然而，ANDA过程并不要求仿制药申请人重复已经批准的、基于安全性和有效性要求进行的关于药品成分或剂型的高成本动物和临床试验。这使得仿制药能够以更低的成本更快投入市场，从而增加公众获得药物的机会。

FDA在批准任何药物（包括仿制药）后，都将继续监测药物的安全性。在新药或仿制药上市前和上市后，FDA都会采取一些行动以确保药品的安全性和质量。

FDA工作人员也将持续监控药品，确保从API到最终产品整个供应链的各个环节，药品都是安全、有效及高质量的。

FDA还监测并调查阴性症状患者的副作用或其他反应的报告。调查可能会导致产品（品牌和仿制药）的使用或生产方法发生变化。

由于资源有限，FDA无法独立进行临床试验研究，而且目前缺乏要求仿制药行业进行这类研究的监管机构。但是，FDA将继续对这些报告进行调查，以确保其中包含了有关这些可能的治疗失败的所有事实，并在需要时向医疗保健专业人员和公众提出建议。