【惟视讲堂】频繁点药何时了？纳米药物为青光眼治疗提供新途径！

编者按：

临床上常听到医生详细而耐心地嘱咐青光眼患者如何用药，但青光眼药物的频繁用药性往往让患者记不住。 因此如何解决这一问题值得医生们的再三思忖。另一方面，纳米技术近来被大众所追捧，生活中似乎任何事物冠以“纳米技术”四个字后立刻显得高大上起来，那么纳米药物是否能使得青光眼的药物治疗柳暗花明呢？今天梁亮教授关于纳米控释系统以及纳米技术与视神经再生方面的介绍或许可以给我们带来新思路。

纳米技术是将先进工程技术与物理、化学相结合的基础上用单个原子或分子制造物质的科学技术。 纳米控释系统以纳米材料作为运载体，将药物运送到靶点，并在局部控制药物缓慢释放以延长药物的作用时间。 纳米载体的制备以及形式多种多样，常见的包括：

1. 纳米颗粒：易进入细胞，保持完整性，防止被降解；黏附能力强

2. 纳米混悬液：能延长疏水药物在角膜表面停留时间，无需载体材料，如福斯柯林纳米混悬剂

3. 树突状大分子：载药量高，与药物结合方式具有多样性

4. 脂质体：药物直接包埋于双分子囊腔内；与细胞膜结合，在眼部靶点释放药物

但这都不是今天的重点，梁亮教授为我们特别介绍了一种 “明星纳米载体”—— RGD多肽水凝胶 。

RGD是一种以SPPS技术合成的，分子式为FMOC-Phe-Phe-Arg-Gly-Asp-Phe(FMOC-FFRGDF)的多肽，将这种超分子多肽溶于蒸馏水, 多肽通过FMOC端基的π-π键堆叠作用可自组装成具有三维结构的多肽水凝胶（图1）。RDG可对人体组织进行模拟，具有很好的生物相容性，其载药无需有机溶剂，并可调控缓释速度，无突释现象, 此外,还具有抑制瘢痕、促进神经组织再生的作用。因此RGD作为纳米控释系统的优秀载体进入了梁教授视野，梁教授开始了对这一载体在眼部应用的研究。

图1. 多肽自组装成水凝胶图示

兔眼结膜下和前房中注射RGD多肽水凝胶的研究表明，RGD多肽水凝胶在兔眼结膜和前房中生物相容性良好（图2、图3）, 具有构建眼部植入性的药物缓释系统的应用潜力。这种新型生物材料及其控释系统未来将在眼前节疾病比如青光眼、虹膜睫状体炎、角膜病的治疗中发挥作用。

图2. RGD多肽水凝胶兔眼 结膜下注射 角膜切片 及 直接观察

图3. RGD多肽水凝胶兔眼前房注射 角膜切片 及 直接观察

梁亮教授介绍了关于RGD 多肽水凝胶抑制兔眼滤过术后瘢痕化的研究，在行滤过术后的兔眼结膜下注射RGD多肽水凝胶, 并应用实时定量逆转录聚合酶链式反应 (RT-PCR)测术后不同时间段滤过区域的结缔组织生长因子(CTGF)mRNA 的表达水平， 结果表明RGD多肽水凝胶能够在兔眼滤过术后降低结缔组织生长因子(CTGF)mRNA的表达水平, 延长滤过泡生存时间, 抑制滤过道瘢痕形成, 并使眼内压持续维持较低水平 （图4、5、6）。RGD多肽水凝胶为防止滤过术后滤过道瘢痕化提供了新思路。

图4.兔眼CTGF mRNA的表达

图5.滤过泡生存曲线

图6. 兔眼滤过术后UBM观察及测量滤过泡厚度比较

梁亮教授还进一步介绍了5-FU RGD多肽水凝胶控释系统（5-FU：5-氟尿嘧啶）用于抑制兔眼滤过术后瘢痕化的研究，首先构建5-FU RGD多肽水凝胶控释系统，采用紫外分光光度计检测控释系统的体外释药情况，并将这种控释系统植入于行滤过术后的兔眼结膜下，采用高效液相(HPLC)色谱仪检测5-FU RGD多肽水凝胶控释系统的兔眼内药代动力学情况。结果表明，5-FU能够从RGD多肽水凝胶中缓慢释放（图7）,  5-FU RGD自组装多肽水凝胶应用于兔眼滤过术后,可避免频繁的结膜下注射5-FU, 明显减少5-FU对周围正常眼组织的毒副作用, 而且能够控制滤过术后眼内压及抑制滤过术后瘢痕化，5-FU RGD 多肽水凝胶控释系统为防止滤过术后滤过道瘢痕化提供了新的给药途径。

图7. 5-FU RGD多肽水凝胶控释系统无突释现象

RGD水凝胶凭借其优越性质，为青光眼的纳米药物研制提供了优秀的载体。而梁亮教授为我们介绍另一突破性的发现——纳米技术促进视神经再生（图8）。 研究表明，纳米技术运用药物传递机制，可使视神经轴突再生 ，这一结果有望于将来运用于青光眼患者的治疗中。因此，良好的纳米载体RGD+纳米技术对视神经再生的促进作用，我们完全有理由期待青光眼纳米药物的未来。

图8. 纳米技术与视神经再生的研究

梁亮教授总结道，作为一种纳米控释系统，RGD多肽能够在水分子的刺激下通过多肽的自组装行为形成RGD多肽水凝胶，具有良好的组织相容性，其装载5-Fu无突释现象，且能抑制兔眼滤过术后滤过通道瘢痕化。而纳米技术用于视神经再生的研究也正在逐步开展，纳米药物将在青光眼治疗领域大有作为！