郭文治教授：免疫治疗在肝癌肝移植中的应用与挑战

肝癌是一种恶性程度高、侵袭性强的恶性肿瘤，在我国癌症死亡病例中位居第二位，且中国肝细胞癌（HCC）死亡病例数占全球总数的47.1%，这一数据凸显了肝癌防治在我国的重要性。

肝脏是一种特殊的免疫器官，内含大量免疫细胞，在维持机体免疫耐受中发挥重要作用。在HCC的发生发展过程中，肿瘤微环境会促进癌细胞生长，为癌细胞形成一个免疫抑制的生态位，抑制免疫系统的激活。HCC肿瘤可以通过多种免疫逃逸机制促进发展。正是基于这些特点，针对肿瘤微环境的免疫治疗策略成为HCC重要的治疗方向。

随着多项研究的持续推进，当前肝癌的治疗已进入免疫时代，形成了以免疫治疗策略为基础的治疗模式。

肝移植为治疗肝癌的重要手段，特别是对于通过降期治疗达到米兰标准的患者，接受肝移植后10年生存率可超过50%。免疫检查点抑制剂（ICI）在肝癌治疗中起到抗肿瘤作用，但在肝移植患者中的应用仍面临挑战：

首先是疗效与安全性问题。 尽管已有病例报告证实了免疫治疗可以成功实现降期，但降期成功率以及最后一次免疫治疗到肝移植手术的最佳时间间隔，即洗脱期仍不明确。目前已上市多款ICI，不同药物、不同联合方案、不同治疗线的肿瘤缓解率各不相同。虽然研究表明免疫治疗联合抗血管生长因子治疗可产生协同效应，获得明显的客观缓解，但联合治疗的最佳时机和与肝移植时间的关系仍需探索，且不良反应发生率较高。

其次是疗效评估和预测方面的挑战。 抗VEGF/TKI和免疫治疗的联合治疗效果评价较为复杂，病理缓解程度与影像学表现并不总是一致。传统的RECIST标准往往会低估HCC的缓解程度，需要进一步明确RECIST1.1、mRECIST或iRECIST在评估免疫治疗效果中的作用。此外，目前尚缺乏有效的生物标志物来预测免疫治疗的疗效。

在药物半衰期与并发症风险方面， 肝移植术前使用ICI需考虑药物半衰期，以减少治疗相关的并发症风险。

此外，是排斥反应风险。 有文献报道显示，肝移植术前应用ICI的患者中，约37.0%出现急性排斥反应。部分研究甚至显示发生率高达56.3%，多在术后7天内出现，虽可通过调整免疫抑制方案逆转，但风险依然存在。除了术前，肝移植术后应用ICI同样存在严重排斥反应的风险。

我们中心收治的很多病例使用免疫治疗取得了非常好的疗效。其中一位43岁男性患者，诊断为乙肝肝硬化失代偿期、原发性肝癌。术前采用了PD-1抑制剂联合靶向治疗和局部治疗进行降期，随后成功实施了同种异体原位肝移植术。术后采用三联免疫抑制方案，患者一般情况良好，术后1年随访显示移植肝形态及肝功能正常，未见肿瘤复发。

第二个病例，同样是一名43岁的男性患者，2021年1月来我院就诊时已经是IIIa期原发性HCC，同时合并上消化道出血、门静脉高压、慢性乙型肝炎和肝硬化失代偿期。影像学检查显示门静脉、右心房及下腔静脉均有癌栓，并出现腹腔淋巴结和双肺转移。我们首先进行了TACE治疗，同时加强抗乙肝病毒治疗，待肝功能稳定后开始使用小分子口服TKI仑伐替尼联合PD-1抑制剂系统治疗。经过4个周期系统治疗，患者的AFP恢复正常，肿瘤缩小，达到部分缓解（PR）。随后多次随访持续PR，最终进行了同种异体原位肝移植术。术后病理结果显示治疗获得了良好的效果，未见明确活性肿瘤细胞。2024年5月随访复查结果显示，PIVKA-II、AFP等指标均正常，肝肾功能基本正常，影像学检查未见肿瘤复发。