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Cell Stem Cell | 基于类器官的人类神经多样性构建

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-12-15 10:18

正文

撰文 | 染色体

在神经发育研究领域，如何在体外准确地模拟和再现神经系统的发育过程，一直是一个重要且具有挑战性的问题【1】。神经系统的发育是一个极其复杂的过程，涉及到众多信号通路和分子机制的精细调控。在胚胎发育过程中，神经细胞的类型、功能及其相互连接都受到多种形态发生素（如 Sonic Hedgehog（SHH）, Wnt, BMP 等）的精确调节【2】。这些信号的梯度变化不仅决定了神经细胞的命运，还对细胞类型、功能及其空间分布的区域化起到了关键作用【3】。因此，如何通过调控这些形态发生素信号，模仿或再现神经系统的区域化、细胞多样化，并使之具备生理上的成熟性，成为了神经生物学和干细胞研究领域的关键问题。

近日，来自斯坦福大学精神病学与行为科学系的Sergiu P. Pașca团队在Cell Stem Cell期刊发表题为Generating human neural diversity with a multiplexed morphogen screen in organoids（利用多重形态发生素筛选类器官平台生成人类神经的多样性）的文章。研究人员开发一套形态发生素阵列筛选平台，展示了一种能够在体外调控神经细胞类型、区域性和功能性分化的全新方法，为进一步理解神经发育和神经疾病提供了新的思路。

近年来，尽管通过诱导多能干细胞（iPSCs）进行神经分化的技术取得了显著进展，但如何在体外生成多样化且具有生理相关性的神经细胞类型，仍然是制约这一领域发展的瓶颈之一【4】。特别是在脑区的区域化和神经细胞群体的多样性方面，仍然缺乏能够精确控制和调控神经细胞命运的体系。因此，研究人员迫切需要一种能够在体外实现精确区域规范和神经细胞多样性产生的新平台。

开发多种形态发生素阵列模拟神经发育区域

首先，研究团队利用iPSCs作为起始材料，开发了一套多种形态发生素的阵列系统，旨在模拟不同神经发育区域的细胞命运决定过程。通过组合多种关键形态发生素信号（如SHH、Wnt、FGF、BMP和Notch等）与干细胞分化诱导因子，他们构建了多种浓度和梯度的信号组合。这些信号梯度和浓度条件能够精准模拟大脑不同发育区域经历的特定形态环境。例如，SHH信号在前脑和脊髓发育过程中至关重要，而Wnt信号则是中脑和胚胎神经发育的核心调控因子。通过对这些信号组合的精确调整，研究人员在体外成功生成了多种神经元类型。这些神经元不仅在形态学上与其发育来源区域的细胞特征相一致，还在功能上体现出相似性，证明了该平台在再现大脑发育环境方面的强大潜力。

揭示神经元多样性与区域身份

在进一步研究中，团队利用高通量单细胞 RNA 测序技术，系统分析了不同形态发生素因子组合下神经类器官的基因表达特征。结果显示，不同信号组合能够显著影响神经细胞的类型多样性及其区域身份。例如，SHH、Wnt 和 FGF 信号的协同作用诱导生成了 GABA 能神经元、谷氨酸能神经元和 Cajal-Retzius 细胞等。这些神经元在分布和功能特征上高度匹配胚胎发育中的大脑区域。通过调整 SHH 信号梯度，研究人员还成功生成了中脑区域的多巴胺能神经元，为帕金森病等中脑相关神经退行性疾病的研究提供了新的理论基础。此外，通过优化 FGF8 和 BMP4 的浓度组合，他们诱导生成了小脑区域的浦肯野神经元，这些神经元在电生理实验中表现出突触传导功能，进一步验证了平台的有效性。

综上所述，该研究利用形态发生素筛选平台生成多种功能性神经元，揭示了神经细胞区域化与多样性形成的规律。这一平台在细胞治疗和神经疾病研究中展现出巨大潜力，并为未来进一步探索神经发育机制和开发细胞替代疗法提供了有力支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.11.008

制版人：十一

参考文献

[1] Kelley, K.W., and Pașca, S.P. (2022). Human brain organogenesis: Toward a cellular understanding of development and disease. Cell 185, 42-61. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.10.003.

[2] Birey, F., Andersen, J., Makinson, C.D., Islam, S., Wei, W., Huber, N., Fan, H.C., Metzler, K.R.C., Panagiotakos, G., Thom, N., et al. (2017). Assembly of functionally integrated human forebrain spheroids. Nature 545, 54-59. https://doi.org/10.1038/nature22330.

[3] Yamada, T., Placzek, M., Tanaka, H., Dodd, J., and Jessell, T.M. (1991). Control of cell pattern in the developing nervous system: polarizing activity of the floor plate and notochord. Cell 64, 635-647. https://doi.org/10.1016/0092-8674(91)90247-v.

[4] Pașca, S.P., Arlotta, P., Bateup, H.S., Camp, J.G., Cappello, S., Gage, F.H., Knoblich, J.A., Kriegstein, A.R., Lancaster, M.A., Ming, G.L., et al. (2022). A nomenclature consensus for nervous system organoids and assembloids. Nature 609, 907-910. https://doi.org/10.1038/s41586-022-05219-6.

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