表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已经成为EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗药物。随着研究的不断深入，新型EGFR-TKI药物不断出现，以期为患者带来更多生存获益。近期，第二代EGFR-TKI新成员达可替尼来到中国。
ARCHER 1050研究结果显示，全体人群中，研究者评估达可替尼组患者的中位无进展生存（PFS）为16.6个月（独立评审委员会评估为14.7个月），较第一代TKI吉非替尼显著延长5.6个月，疾病进展或死亡风险降低38%；中国患者中，达可替尼一线中位PFS达到18.4个月，较第一代TKI显著延长7.3个月。
更为重要的是，全体人群中，达可替尼一线中位总生存期（OS）达到34.1个月（吉非替尼组为26.8个月），这也是目前唯一证实较标准TKI显著延长OS的第二代TKI。
在此，我们特别邀请到广东省人民医院的吴一龙教授和周清教授，为我们解读ARCHER 1050研究，并展望达可替尼在NSCLC中的应用前景。
IASLC杰出科学奖获得者
广东省人民医院（GGH）终身主任
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
广东省肺癌转化医学重点实验室主任
吴阶平基金会肿瘤医学部会长
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长
中国医师协会精准医学专委会副主任委员
广东省临床试验协会（GACT）会长
中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席
国际肺癌研究会(IASLC)理事会（BOD）核心成员
欧洲肿瘤学会（ESMO）中国区总代表
广东省肺癌研究所副所长
广东省人民医院肺三科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）秘书长
广东省临床试验协会秘书长
广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员
采访视频
Q1：临床上已经有多种EGFR-TKI，第三代TKI奥希替尼FLAURA研究的OS结果也即将公布。这提示我们，针对靶向药物治疗方案的制订，我们需要重新思考。ARCHER 1050研究结果能为我们带来哪些启示？
吴一龙教授：第一代、第二代、第三代EGFR-TKI有各自的特点。首先，第一代TKI属于可逆性EGFR-TKI，不同的第一代TKI，疗效有所差异，中位PFS在9.0~13.0个月不等；第二，第一代TKI治疗10个月左右，约有50%的患者会出现耐药。因此，探索出更好、更新的药物是临床医生和研究者共同努力的目标。
第二代TKI部分克服了第一代TKI的缺点，结构上由可逆变成不可逆，覆盖靶点更多，疗效相对稳定，中位PFS在11个月左右。此外，第二代TKI阿法替尼在19外显子缺失突变的患者中也取得了疗效，ARCHER 1050研究结果同样可以看到，无论是19外显子缺失还是21外显子突变的患者，均能从达可替尼治疗中获益，这是第一代TKI所不具备的。第三代TKI重要的特点就是能有效抗击T790M突变。因此，我们必须根据患者不同的临床特点选择合理的治疗药物。
周清教授：目前EGFR-TKI类药物“三代同堂”，如何全程管理值得思考。全程管理最重要的目标就是OS，我们如何“排兵布阵”才能取得最理想的OS，目前尚没有标准答案，无论是1+3，2+3，还是3+X，相关临床研究正在进行。因此，在实际临床工作中，我们需要根据每位患者的一线药物使用情况、基因突变类型、年龄、PS评估、其他伴随基因突变情况等综合考虑。
Q2：ARCHER 1050研究对接受三代TKI序贯治疗的患者进行亚组分析，结果如何？
吴一龙教授：在ARCHER 1050研究中，后续进行三代TKI序贯治疗的患者比例比较低，约为10%。因此，大部分入组患者并没有接受三代TKI序贯治疗，数据尚不充分，期待后续研究的完善。
Q3：ARCHER 1050研究中，纳入人群剔除了合并脑转移的患者，这是基于怎样的考虑？在中枢神经系统（CNS）进展方面，ARCHER 1050研究得出何种结果？
吴一龙教授：ARCHER 1050研究在设计时，并非想要把合并脑转移这部分预后较差的患者排除在外，而是既往研究数据显示，我们的对照组药物吉非替尼在CNS活性方面没有明显的优势，吉非替尼治疗10个月左右约有1/3患者会出现脑转移，脑转移是EGFR-TKI治疗失败的一个非常重要的因素。
我们非常高兴地看到，ARCHER 1050研究结果显示吉非替尼组有11例发生CNS进展，达可替尼组仅有1例，达可替尼是否能够推迟脑转移发生，相信大家能够自行回答这个问题。
Q4：2018年世界肺癌大会（WCLC）上曾报道达可替尼剂量调整对疗效、安全性的影响。ARCHER 1050研究显示，剂量调整能够减少不良反应，但不影响达可替尼的疗效，这对我们临床用药有何指导意义？
周清教授：第二代EGFR-TKI的毒性问题确实需要关注，由此带来的问题就是，如何根据患者的耐受情况进行合理的剂量调整。在阿法替尼、达可替尼的研究设计中，我们都是从标准剂量开始，如果患者无法耐受，就进行台阶式剂量下调。使用相同剂量的靶向药物，在不同的个体中，其血药浓度会有所差异。因此，根据患者的不良反应情况进行剂量调整是否会影响疗效，这是临床医生和患者共同关注的问题。
ARCHER 1050研究结果显示，达可替尼的起始剂量为45 mg，根据耐受情况，部分患者下调至30 mg，甚至是15 mg，但是疗效未受影响。
临床工作中，我们也需要关注如何正确处理第二代TKI带来的常见不良反应。此类药物的临床应用逐渐广泛，对其毒性的了解也会逐步增加，建议年轻的肿瘤专科医生要加强对这类药物毒性的预防和处理，以及对患者的宣教，并非一旦出现EGFR-TKI相关不良反应就立即下调剂量，对不良反应进行充分的支持和对症治疗是首先要做的。
吴一龙教授：从15 mg到45 mg，达可替尼的剂量调整空间较大。在这里需要强调，ARCHER 1050研究的起始剂量是45 mg，逐渐往较低剂量调整，但是起始使用较低剂量就能达到理想的疗效，我们不能得出这种结论。无论从药代动力学、临床前研究还是临床研究，如果起始就选择15 mg或30 mg剂量，其疗效和安全性与标准剂量相比是否存在差异，这是我们未来需要探索和解答的问题。
Q5：关于EGFR-TKI序贯治疗如何“排兵布阵”，您和您的团队正在进行哪些工作？
吴一龙教授：针对这方面的探索研究，需要投入巨大的人力和物力。我们团队大概有两方面的工作正在进行：第一，明确不同EGFR-TKI的耐药机制，只有了解它们各自的耐药机制并摸索出规律，由此设计出的最佳治疗顺序才是言之有“力”的。在这方面，我们肺癌研究所做了大量的工作，周清教授领导的团队在近期连续发表了多篇论文。第二， 我们期望在未来的一段时间，能够通过真实世界研究来解答这个问题，“2+3”真实世界研究的设计方案也正在完善中。
