CSCO年会晚期胃癌治疗困境与探索专场拾慧

近年来，胃癌免疫治疗进步较快，为胃癌的临床治疗带来了新的机会。徐瑞华教授根据不同疾病阶段对全球范围内较为重要的已完成的胃癌免疫治疗的临床研究进行概括性览述。

其中ATTRACTION-02研究显示在不可切除的晚期或复发胃癌或胃食管结合部癌患者中，纳武利尤单抗组与安慰剂组相比，OS率提高2倍（10.6% vs. 3.2%），目前韩国与日本已批准纳武利尤单抗作为胃/胃食管结合部癌的三线用药。遗憾的是在JAVELIN Gastric 300研究中，PD-L1抗体Avelumab对比化疗三线治疗并未显示优势。KEYNOTE-061（帕博利珠单抗 vs TAX，PD-L1+）研究中，帕博利珠单抗显示出一定疗效优势，但并未明显改善患者PFS。KYNOTE-062研究中帕博利珠单抗组（P）和化疗组（C）相比，在CPS≥1人群中，P组OS非劣于C组（10.6个月 vs. 11.1个月），CPS≥10人群中前者显示出优势（17.4个月vs. 10.8个月），且耐受性更优。帕博利珠单抗联合化疗并未改善患者OS（CPS≥1：12.5个月 vs. 11.1个月，CPS≥10：12.3个月 vs. 10.08个月）。

从已有结果来看，免疫治疗有效率低是摆在研究者面前需要迫切解决的问题。对于一、二线治疗尚需更多补充证据。国内研究者也展开了大量的胃癌免疫治疗的相关研究。由徐瑞华、沈琳等多位专家共同展开的一项PD-1抗体特瑞普利单抗在多瘤种的Ib/II期临床研究显示，TMB而不是PD-L1表达可以预测胃癌患者生存获益，高TMB亚组OS显著延长。

最后，徐瑞华教授小结：

沈琳教授首先指出胃癌精准药物治疗的几大难题：胃癌高度异质性，对胃癌的分子通路变化认识不足，需要更精确的分子分型指导治疗；细胞系及移植瘤模型与肿瘤组织存在差别，缺乏能够真实反应患者情况的临床前研究模型；治疗靶点极度缺乏，且现有靶点HER2阳性率低，覆盖患者数量少，易出现耐药，耐药后治疗策略匮乏；监测评价手段有限，以对患者样本的回顾性分析为主。

目前大量的研究在上述方面具有不同程度的突破。如，靶向HER2的国产药物RC48-ADC在临床前与Ⅰ期临床研究中展现出较好治疗潜力，有望成为胃癌治疗的有效选择；已有研究显示，MSI-H、EBV阳性、PD-L1阳性（CPS≥1）、ctDNA突变负荷高者免疫疗效较好。新型影像学技术，如多能谱CT结合碘浓度摄取，从定性到精准定量，达到对疗效的准确评估。CTC、ctDAN等或可对疗效进行动态检测。可谓硕果累累。但，胃癌靶向治疗可用靶点局限，HER2阳性率低且容易发生耐药，患者异质性高，大量临床研究失败。免疫治疗有效率低，亟待寻找相关标志物，筛选有效获益人群。且免疫治疗动态变化机制复杂，存在超进展和严重免疫不良反应等问题，可谓悲喜交加，任重道远。

未来的胃癌精准治疗方向：从单靶点到多靶点、通路分型的多维时代；分子分型在知道患者精准化、个体化治疗方面有巨大潜力；研究者越来越重视疗效预测、预后标志物，以实现精准治疗目的；如何选择单独免疫治疗/联合免疫治疗，尚需验证；胃癌不同层面的多组学通路分型：NGS、RNAseq、MS等；多学科交叉等。

梁寒教授报告中指出，Ⅳ期胃癌患者因多发生远处转移，难以实行根治性治疗，预后极差。遵循目前循证医学规范进行的姑息治疗给患者带来的获益十分有限。已有研究表明，部分Ⅳ期胃癌患者能够从转化研究中获益。Yoshida教授在2016年根据转移程度将Ⅳ期胃癌分为4型：1型是潜在可切除转移；2型是边缘可切除转移；3型是除特定情况下局部姑息需要外不可治愈且不可切除；4型是不可治愈的转移。其中前三型可从转化治疗中获益，但要求我们要根据患者一般状况、肿瘤负荷情况等准确选择可获益人群。

其他国家，尤其是日本在转化研究领域进行了很多探索，诸如REGATTA研究、FOLT研究、FLOT3研究、JCOC0405研究、NIPS治疗等，为转化治疗提供了一定的临床数据和治疗思路。我国科学家近年来积极亦在积极探索Ⅳ期胃癌转化治疗的有效模式。国内程向东教授在2016年ASCO年会报道中指出抗血管靶向药物阿帕替尼联合紫杉醇/S-1可用于不可切除胃癌患者的转化治疗，且疗效安全可靠。而梁寒教授团队目前正在积极探索HIPEC为腹膜转移患者治疗的带来的获益情况（HIPEC-02，伦理审核阶段），PD-1联合一线化疗、抗血管治疗在不可切除胃癌患者中的疗效（目前入组3例患者，腹腔转移有明显改善）。

纵观全球范围目前已有治疗，梁寒教授总结如下：

①. 姑息手术不能改善Ⅳ期胃癌患者的远期生存。

②. 以紫杉醇为基础的三药化疗可以获得60%的IV胃癌R0手术转化率。

③. 紫杉醇IP+IV+S-1可以提高腹膜转移病例（Yoshida 3型）的远期生存。

④. HIPEC+紫杉醇IP+IV+S-1可能进一步提高有腹膜转移病例的R0手术转化率。

⑤. 抗血管靶向药阿帕替尼联合化疗安全可靠，可以用于Ⅳ期胃癌的转化治疗。

⑥. PD-1+阿帕替尼+双药化疗可能成为Ⅳ期胃癌转化治疗新模式。