PNAS丨上海交通大学王存等团队合作研究解读MALT1-RC3H1轴在调节GPX4蛋白稳定性中的作用

iNature · 公众号 · · 2025-01-18 11:29

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铁死亡（ferroptosis）是一种依赖铁的细胞死亡方式，主要由脂质过氧化物积累引发，在癌症治疗中具有很大的潜力。 尽管GPX4在调控铁死亡中的关键作用已被广泛研究，但作者对GPX4蛋白调控机制的了解仍然有限。

2024年12月31日，上海交通大学王存，覃文新，René Bernards和德国癌症研究中心Chong Sun共同通讯在 PNAS （IF=9.4）在线发表题为 “ Deciphering the role of the MALT1–RC3H1 axis in regulating GPX4 protein stability ” 的研究论文。 通过基于FACS的全基因组CRISPR筛选，该研究鉴定出MALT1作为GPX4蛋白的调控因子。

抑制MALT1的表达通过上调E3泛素连接酶RC3H1，增强GPX4的泛素化介导的降解。通过救援实验和功能性基因筛选，作者证明，药理学靶向MALT1能够触发肝癌细胞中的铁死亡。此外，作者还发现，靶向MALT1与索拉非尼或瑞戈非尼联用，可以在多种癌症类型中协同诱导铁死亡。 这些发现阐明了MALT1–RC3H1轴对GPX4稳定性的调控作用，揭示了一种可以用于诱导铁死亡并应用于癌症治疗的分子机制。

铁死亡（ferroptosis）是一种受调控的细胞死亡形式，其特征是铁依赖性脂质过氧化物的积累以及随之而来的细胞膜损伤。 近年来，研究者对铁死亡在肿瘤发生和癌症治疗中的作用表现出日益浓厚的兴趣。某些类型的癌细胞，具有特定的代谢特征、基因突变或失衡的铁死亡防御机制，表现出对铁死亡的高度易感性。 这些发现激发了将铁死亡作为潜在癌症治疗策略的研究热潮。

谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）在调节铁死亡中起着至关重要的作用，它通过减少脂质过氧化物并保护细胞免受氧化应激的损伤。 GPX4利用谷胱甘肽（GSH）作为辅因子，将有害的脂质过氧化物（L-OOH）转化为无毒的脂质醇（L-OH）。因此，靶向GPX4以促进铁死亡被提出作为一种有前景的癌症治疗策略。然而，开发有效的GPX4抑制剂具有挑战性，因为GPX4缺乏传统的药物结合位点，并依赖于硒半胱氨酸残基的亲核性来发挥其酶活性。这些因素限制了直接靶向GPX4在临床应用中的可行性。 因此，了解GPX4在癌细胞中的调控机制，识别可操作的方法来靶向GPX4的调控，将有助于基于铁死亡的癌症治疗方法的发展。

模式机理图（图片源自 PNAS ）

肝癌是全球癌症相关死亡的主要原因，但由于治疗选择有限，治疗晚期肝癌面临极大挑战。 当前的标准治疗，包括受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂如索拉非尼（sorafenib）和仑伐替尼（lenvatinib），以及免疫疗法联合用药，如阿替利珠单抗（atezolizumab）与贝伐单抗（bevacizumab）联合使用，仅能略微改善总生存期。近期的临床前研究提出，诱导铁死亡作为一种有前景的策略来应对已建立的肝癌。例如，抑制脱嘌呤/脱嘧啶内切酶1（APE1）通过调控NRF2/SLC7A11/GPX4轴增强铁死亡。此外，诱导铁死亡并同时阻断髓源性抑制性细胞（MDSC）的研究表明，在免疫检查点抑制治疗中，铁死亡可以增强肝肿瘤的敏感性。最近有研究表明，肌酸激酶B（CKB）介导的GPX4在S104位点的磷酸化可以抑制GPX4的降解，因此可以靶向这一机制治疗肝癌。 由于直接靶向GPX4的挑战，通过全面了解GPX4调控的机制来开发诱导铁死亡的有效方法，可能代表了一种有前景的肝癌治疗创新策略。

为了解决这些问题，作者在肝癌细胞中进行了基于流式细胞术（FACS）的全基因组CRISPR筛选，识别出了与GPX4调控密切相关的关键分子——黏膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1（MALT1）。作者进一步研究了MALT1如何调节GPX4稳定性的机制，并探索了靶向MALT1以诱导肝癌细胞铁死亡的潜力。 最终，作者描绘了一种通过靶向MALT1与索拉非尼或瑞戈非尼联合使用的治疗策略，以在多种癌症类型中协同诱导铁死亡。

原文链接：

https://doi.org/10.1073/pnas.2419625121

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