FDA处理延迟确证性临床试验的策略与启示

美国食品药品管理局（FDA）的加速审批计划旨在快速为患者提供有前景的新疗法，特别是在医疗需求未得到满足的领域。然而，加速审批后，药物的临床效益和风险仍存在不确定性，这要求药企在批准后进行确证性试验以评估药物的整体临床效益风险比。Edward R 等人在Journal of Clinical Oncology上发文[1]，探讨FDA在处理延迟确证性临床试验问题上的策略，以及从普拉曲沙（Pralatrexate）和Belinostat这两种治疗T细胞淋巴瘤的药物案例中得到的启示。

延迟确证性试验的风险

FDA的加速审批计划旨在加快在医疗需求未得到满足的领域获得有前途的新疗法。加速审批通常是基于一项关键试验，该试验显示替代终点的变化有合理的可能性预测临床获益（最常见的是肿瘤反应率），条件是申请人进行验证性试验（通常是随机的）以评估药物的整体临床获益-风险状况。替代终点固有的不确定性意味着这些疗法提供的疗效和毒性存在不同程度的变异。虽然一些高价格药物已经通过加速批准上市，但由于风险收益状况不佳，>25种肿瘤加速批准适应症现已被撤回。

批准与确证性试验完成之间的时间差，是患者接受不确定效益和风险治疗的脆弱期。这种不良结果的风险被越来越多的药物所强调，这些药物虽然改善了代理指标如反应率和无进展生存期，但却导致了较差的总体生存期。延迟试验结果的另一个风险是机会成本：患者暴露于可能无效的治疗，而不是另一种更有效的治疗方法。

FDA越来越关注延迟确证性试验的问题，并已表明其意图缩短这一时间，包括使用其在最近立法下扩大的权力。2022年《食品药品综合改革法案》（FDORA）赋予FDA在授予加速审批之前要求确证性试验已经开始的权力，并增加了对上市后研究状态报告的频率，要求FDA每半年发布一次状态更新。

FDA召开了一次肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议，讨论延迟确证性试验的原因，并强调克服这些试验的潜在措施。FDA 将这一讨论与2种加速批准药物的审查相结合：Pralatrexate和Belinostat。

Pralatrexate和Belinostat案例分析

Pralatrexate和Belinostat是两种治疗T细胞淋巴瘤的药物，分别在09年和14年获得加速审批。尽管这两种药物在批准后被广泛使用，但它们的临床效益仍然存在疑问。T细胞淋巴瘤是一种难以治疗的癌症，具有高度的生物异质性，且治疗进展缓慢。与其他淋巴瘤相比，外周 T 细胞淋巴瘤 （PTCL） 的预后特别差，中位生存期为 <2 年，治疗方法严重依赖回顾性数据集和单臂试验。

Pralatrexate和Belinostat的批准背景

Pralatrexate是一种二氢叶酸还原酶抑制剂，基于单臂PROPEL试验的27%的总反应率（ORR）和9.4个月的中位反应持续时间（DOR）在2009年获得加速审批。Belinostat是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），基于单臂BELIEF试验的26%的ORR和8.4个月的DOR在2014年获得加速审批。

尽管疗效有限，这两种药物在PTCL中被广泛使用，这是一种治疗选择有限的疾病。这两个药物在国家综合癌症网络（NCCN）指南中获得了优先地位，支持广泛的支付者覆盖。Pralatrexate每月成本约为70,000美元，Belinostat约为60,000美元，远高于肿瘤学药物的中位上市价格（每月 13,000美元）。

确证性试验的挑战

由于各种原因，加速批准确证性试验可能会延迟：例如，如果护理标准在试验中期发生变化，对照组可能变得不足， 或者如果患者的结局好于预期，则事件发生率可能不足以显示研究方法的益处。对于Belinostat和Pralatrexate，由于最佳和安全剂量的重大不确定性，包括它们在联合疗法中的使用，使后批准试验的实施变得复杂。

Pralatrexate和Belinostat的后加速审批试验被推迟了5-7年。Pralatrexate的上市后需求包括3项小型I期剂量探索研究、1项针对肾功能不全患者的I期研究、5项体外研究和2项III期研究，但这些研究计划似乎在2014年被放弃。对于Belinostat，上市后研究包括4项小型I期剂量探索和药物相互作用研究，1组体外研究，以及1项针对肾和肝功能损害的研究。另外，2021年 Romidepsin（另一种 HDACi）的PTCL适应症撤销后，如果再撤销Pralatrexate和Belinostat，将使大多数复发/难治性 PTCL 患者没有 FDA 批准的治疗选择。

Pralatrexate和Belinostat这2个产品目前都属于Acrotech公司。Acrotech向ODAC提交了一项计划，以启动另外2项研究作为2种药物的验证性试验（针对未经治疗患者），但是根据该计划，中期PFS结果最早将于2028年公布，最终PFS结果将于2030年公布，距离Pralatrexate最初加速批准已有21年，而这一时间表还是乐观估计。此外，该计划还无法评估末线患者能否获益，以及无法确定不同亚型T患者在治疗中是否获益。

针对Pralatrexate和Belinostat的确证性研究，Edward R 等人在文中提出以下建议：

• 在复发/难治性的患者中进行研究

• 对照组不设限（此种情况下，多为医生选择的治疗）

• 进行全球多中心临床研究（加快入组）

总结

为了确保及时完成确证性试验，除了要求在授予加速审批时已经开始确证性试验外，FDA和CMS还应考虑实施额外的激励和惩罚措施，以防止和控制延迟的确证性试验。此外，当药物的所有权发生变更时，应自动触发新赞助商与FDA之间的会议，以重新确认确证性试验的时间表。

Pralatrexate和Belinostat案例强调了加速审批计划和罕见、异质性癌症药物开发中的问题，并为政策改革提供了基础，这些改革建立在FDA已经发出的信号之上。通过优化临床试验设计、利用全球临床试验站点、实施激励和惩罚措施，可以提高药物开发的效率和效益，确保患者能够及时获得有效和安全的治疗。

[1] Edward R. Scheffer Cliff et al., US Food and Drug Administration's Directive to Deal With Delayed Confirmatory Trials: Lessons From Pralatrexate and Belinostat for T-Cell Lymphoma. JCO 0, JCO.24.00100

作者：识林-木兰