自身免疫性疾病中三大信号失调

作为适应性免疫的主力军，T细胞激活需要四个信号相协调：

1. TCR抗原识别

2. 共刺激信号

3. 细胞因子介导分化

4. 营养物质

正常情况下，机体大量的免疫细胞以稳态形式存在，防止免疫系统异常造成自我损伤。

而在自身免疫性疾病中，免疫系统对自身的耐受性受到干扰，信号失调造成T细胞错误激活，使免疫系统无法区分自我与非我，对自身抗体产生免疫反应。

抗原识别初级信号的异常改变是自身免疫性疾病发生的主要原因。

抗原信号识别的起始阶段，抗原肽由MHC分子提呈。由于MHC/HLA具有多态性，一些等位基因改变会造成疾病发生，如：

(B) MHC-Ⅱ等位基因   (C) 异常靶向的自身抗原

而且除抗原递呈外，同源TCR对MHC不同的亲和力也与疾病发生相关。而且若环境中存在高浓度抗原肽，即使TCR对肽的亲和力较低仍能介导疾病发生。

但是MHC和TCR的多态性存在个体化特征，很难作为准确的治疗靶点。

机体正常的信号2（共激活信号）能够放大或阻尼TCR识别的抗原信号，用来防止T细胞异常活化。

TCR的共刺激信号增强、共抑制信号减弱是自身免疫性疾病发生重要原因。

但需要注意的是，部分共刺激信号同样具有免疫抑制效应，如：

信号1、2激活的T细胞并无对抗病原体的能力，在活化初期由APC分泌的细胞因子才是使T细胞拥有针对下游靶向反应的关键信号。

Th1是引起自身免疫性疾病的主要细胞亚群：

IL-12 → Th1 → IFN-γ → JAK2 → STAT1

Th17 → Th1

在自身免疫性疾病患者中，能够检测到Th1和Th17分化增加，以及Th1分泌的IFN-γ水平升高。

针对人类不同Th亚群的疗法

以上三个信号同时也能够促进抑制性亚群分化，如Th2、Treg、Tr1。

因此，药物开发同时靶向这一类细胞将会带来更安全更有效的治疗方法。