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NEJM 发文：癌症恶液质的靶点找到了！单抗治疗有效，安全性可控

丁香园肿瘤时间 · 公众号 · 医学 · 2024-12-28 20:20

正文

引言

癌症恶液质是一种复杂的代谢紊乱状态，其特征为无意识的体重减轻和骨骼、内脏的肌肉消耗，这种消耗是由多种病因在不同层面上共同作用所引起的。它与众多恶性肿瘤的发生发展紧密相关，大大增加了癌症相关死亡率。

近期，New England Journal of Medicine 在线发表了一项 Ⅱ 期随机双盲研究，该研究结果显示，在合并生长分化因子 15（GDF-15）水平升高的癌症恶液质患者中，使用 GDF-15 抑制剂 ponsegromab 可增加其体重，改善机体总体活动水平，减轻恶液质相关症状。该研究进一步证实了 GDF-15 在恶液质发病机制中的潜在作用^[1]。本文中，笔者将该研究的重要内容整理如下，旨在为癌症恶液质的诊疗提供临床思路与探索方向。

恶液质：获批药物少之又少

恶液质（cachexia）是指以持续性骨骼肌消耗为特征，伴或不伴有脂肪组织丢失，常规营养治疗不能完全缓解，最终可导致进展性功能损伤的多因素综合征^[2]。

根据国内外指南共识，肿瘤恶液质诊断标准定义^[2]为：

1）无节食条件下，6 个月内体质量减轻 > 5%；

2）身体质量指数（body mass index，BMI）< 20 kg/m²（欧美人群）、BMI<18.5 kg/m²（中国人群）和 6 个月内任何程度的体质量减轻 > 2%；

3）四肢骨骼肌指数符合肌肉减少症标准（男性< 7.26 kg/m²，女性< 5.45 kg/m²）和任何程度的体质量减轻 > 2%（采用欧洲姑息治疗研究协会标准）；

4）均同时符合摄食减少/系统性炎症。

恶液质是癌症患者的主要并发症之一，也是导致死亡的重要原因。据统计，癌症患者中恶液质的发病率可高达 25%-70%，全球范围内每年约有 900 万人遭受其困扰，且其中 80% 的患者在确诊后的一年内面临死亡风险。此外，恶液质还严重损害了患者的生活质量（QOL），加剧了治疗过程中的相关毒性反应。

美国临床肿瘤学会（ASCO）关于癌症恶液质的最新指南^[3]指出，基于一项单中心随机双盲安慰剂对照的临床试验数据，针对晚期癌症成年患者，推荐使用每天一次的小剂量奥氮平以改善体重和食欲（证据质量：中等；推荐强度：中等）；基于另一项随机研究数据，针对不能耐受小剂量奥氮平的体重减轻和/或食欲不振的晚期癌症患者，推荐参加短期使用孕激素类似物或糖皮质激素的临床试验（证据质量：中等；推荐强度：中等）。然而，孕激素类似物可能带来血栓栓塞等不良反应。

口服生长激素释放肽类似物 anamorelin 已在日本获批用于治疗癌症恶液质^[4]。针对两项国际 3 期临床试验的分析结果显示，晚期非小细胞肺癌合并恶液质的患者接受为期 12 周的 anamorelin 治疗后体重持续增加，且恶液质的厌食症状有所改善，但患者的握力（骨骼肌蛋白的收缩质量）无法改善，故美国食品药品监督管理局（FDA）未批准该药用于恶液质患者的治疗。除此以外，针对恶液质的获批药物治疗少之又少。

Ⅱ 期临床研究探索 GDF-15 在癌症恶液质的可成药性

生长分化因子 15（GDF-15）是一种由应激诱导产生的细胞因子，它能与后脑中胶质细胞衍生的神经营养因子家族受体 α 样蛋白（GFRAL）发生特异性结合。GDF-15 与 GFRAL 构成的信号通路已被确认为厌食和体重调节的关键调控机制，并且在恶液质的发病机制中扮演着重要角色。动物模型研究显示，GDF-15 能够诱发恶液质症状，因此，抑制 GDF-15 的活性能有效缓解这些症状。此外，在癌症患者中，GDF-15 水平的升高与体重减少、骨骼肌质量下降、肌力减弱以及生存期缩短等负面效应密切相关，这进一步强调了 GDF-15 作为潜在治疗靶点的重要价值^[1]。

图 1.生长分化因子 15（GDF-15）作用机制（来自参考文献 ^[1]）

Ponsegromab（PF-06946860）是一种有效、高选择性的 GDF-15 人源化单克隆抗体，通过结合循环中的 GDF-15，抑制其与 GFRAL 受体的相互作用。一项小型、开放标签的 1b 期临床试验纳入了 10 例血清 GDF-15 水平升高的癌症恶液质患者，这些患者在接受 ponsegromab 治疗后，体重、食欲和身体活动水平均有所改善，同时他们的血清 GDF-15 水平得到了有效抑制，且不良事件的发生率保持较低水平。

基于上述结果，研究者在 11 个国家的 74 个研究中心开展了一项 Ⅱ 期临床试验，旨在进一步评估 ponsegromab 在血清 GDF-15 水平升高的癌症恶液质患者中的安全性和有效性。该试验采用了与安慰剂对照的研究设计，以验证 GDF-15 是癌症恶液质促进发生发展的主要机制之一这一假设。

该研究招募了合并恶液质的非小细胞肺癌、胰腺癌或结直肠癌成年患者，这些患者血清生长分化因子 15（GDF-15）水平至少为 1500 pg/mL、ECOG PS 评分 ≤ 3 分、预期寿命至少 4 个月。入组患者按 1:1:1:1 的比例随机分配，分别接受每 4 周一次皮下注射 ponsegromab 100 mg、200 mg、400 mg 或安慰剂，累计 12 周，共计 3 剂。主要研究终点是 12 周后患者体重相较基线水平的变化。关键的次要终点为厌食症/癌症恶液质问卷（the functional assessment of anorexia-cachexia therapy，FAACT）的厌食症子量表（ACS）评分相较基线水平的变化，FAACT 5 项厌食症症状量表（FAACT-5IASS）评分相较基线水平的变化。

其他次要终点包括癌症相关恶液质症状日记评分，通过可穿戴数字健康设备监测的身体活动和步态终点（gait end points）相较基线水平的变化，研究者在试验前预先设定了最低佩戴时间要求。安全性评估则包括治疗期间的不良事件记录、实验室检测结果、生命体征监测和心电图检查。此外，探索性评估终点还包括腰椎骨骼肌指数（即骨骼肌面积除以身高平方）相较基线水平的变化。

图 2.研究设计（来自参考文献 ^[1]）

GDF-15 抑制剂有效改善恶液质症状，安全性可控

结果显示，自 2023 年 2 月到 2023 年 12 月，共有 187 例患者被随机分配至接受 ponsegromab 100 mg（46 例）、200 mg（46 例）、400 mg（50 例）或接受安慰剂（45 例）治疗。其中，74 例（40%）为非小细胞肺癌，59 例（32%）为胰腺癌，54 例（29%）为结直肠癌。各个队列基线时患者的流行病学及临床疾病特征较为均衡。

一

Ponsegromab 治疗后患者体重显著增加，且与用药剂量具有相关性

治疗后 12 周时，所有接受 ponsegromab 的三个患者队列体重增加幅度均显著高于安慰剂组。100 mg 剂量队列 vs. 安慰剂组的体重变化的组间差异为 1.22 kg（95% CI：0.37-2.25）；200 mg 剂量队列 vs. 安慰剂组的体重变化的组间差异为 1.92 kg（95%CI：0.92-2.97）；400 mg 剂量队列 vs. 安慰剂组的体重变化的组间差异为 2.81 kg（95%CI：1.55-4.08）。

研究者观察到，在包括癌症类型、血清 GDF-15 水平、既往是否接受过铂类化疗、BMI 指数以及基线是否合并全身性炎症等在内的关键性亚组分析结果显示，400 mg ponsegromab 治疗恶液质患者的体重变化情况与全人群分析结果类似。

图 3. 12 周时体重相对于基线的变化（来自参考文献 ^[1]）

图 4.400 mg 剂量队列的主要终点结果（来自参考文献 ^[1]）

二

400 mg 和 100 mg 剂量队列厌食症状好转，FFACT 评分显著改善

厌食症/癌症恶液质问卷厌食症子量表（FAACT-ACS）和 FAACT 5 项厌食症症状量表（FAACT-5IASS）用于评估患者的厌食症状改善情况。其中，FAACT-ACS 评分范围为 0-48 分，分数越高表示患者结局越好，改善 4 分被视为有治疗效果。

研究结果显示，100 mg 和 400 mg 剂量队列在 12 周时 FAACT-ACS 评分的改善显著高于安慰剂组；100 mg 和 400 mg 剂量队列的 FAACT-ACS 评分的改善幅度分别为 4.12（95% CI：0.86 -7.34）和 4.50（95% CI：1.29 -7.77）。

图 5.400 mg ponsegromab 队列的 FFACT-ACS 评分显著改善（来自参考文献 ^[1]）

FAACT-5IASS 评分范围为 0-20 分，分数越高表示患者结局越好，改善 2 分被视为有治疗效果。研究结果显示，100 mg 和 400 mg 剂量队列在 12 周时 FAACT-5IASS 评分的改善同样显著优于于安慰剂组，100 mg 和 400 mg 剂量队列的 FAACT-5IASS 评分的改善幅度分别为 2.20（95% CI：0.36-3.99）和 2.39（95% CI：0.61-4.15）。

图 6.400 mg ponsegromab 队列的 FFACT-5IASS 评分显著改善（来自参考文献 ^[1]）

三

400 mg 剂量队列的患者总体活动水平和腰椎骨骼肌指数均有所改善

在 12 周时，与安慰剂组相比，400 mg 剂量队列的总体活动水平增加，每天非久坐体力活动时长增加了 72 分钟（95%CI：37-107 分钟）。此外，在 12 周时，与安慰剂组相比，400 mg 剂量队列的腰椎骨骼肌指数也有增加，其增加幅度为 2.04 cm²/m²（95%CI：0.27-3.83）。

图 7.次要终点结果（来自参考文献 ^[1]）

四

Ponsegromab 的安全性可控

ponsegromab 组（三个剂量队列）和安慰剂组报告任何原因导致的不良事件发生率相似，分别为 67%~74% vs. 80%。ponsegromab 组的药物相关性不良事件发生率为 4%~11%，安慰剂组为 9%，研究者未观察到严重的药物相关性不良事件和药物相关性死亡事件。最常见的不良事件为腹泻、癌症进展、贫血、低钾血症、恶心、呕吐和发热。

图 8.不良事件概况（来自参考文献 ^[1]）

GDF-15 抑制剂治疗癌症恶液质未来可期

这项 Ⅱ 期临床试验证实，在 GDF-15 水平升高的癌症恶液质患者中，与安慰剂相比，12 周的 ponsegromab 治疗可通过抑制 GDF-15 水平，显著改善患者的体重，同时减轻其恶液质相关症状，包括食欲不振、厌食等，且患者的总体活动水平及骨骼肌质量均有所改善。值得注意的是，与安慰剂组相比，两剂 ponsegromab 治疗后仅8周，患者的体重改善已有明显差异。另外，所有剂量下的 ponsegromab 治疗均被认为具有安全性，不良反应与安慰剂一致。综上所述，这些研究结果证实了 ponsegromab 作为癌症恶液质治疗药物的巨大潜力。

参考文献

[1] Groarke JD, Crawford J, Collins SM, Lubaczewski S, Roeland EJ, Naito T, Hendifar AE, Fallon M, Takayama K, Asmis T, Dunne RF, Karahanoglu I, Northcott CA, Harrington MA, Rossulek M, Qiu R, Saxena AR. Ponsegromab for the Treatment of Cancer Cachexia. N Engl J Med. 2024 Dec 19;391(24):2291-2303. doi: 10.1056/NEJMoa2409515. Epub 2024 Sep 14. PMID: 39282907.

[2]崔久嵬,李薇,许红霞,等.肿瘤恶液质临床诊断与治疗指南(2020版)[J].中国肿瘤临床,2021,48(08):379-385.

[3] Eric J. Roeland et al., Cancer Cachexia: ASCO Guideline Rapid Recommendation Update. JCO 41, 4178-4179(2023).

DOI:10.1200/JCO.23.01280.

[4] https://www.ono-pharma.com/en/news/20210421.html.

整理：毛阳；编辑：Bree

题图：图虫创意

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