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Intellia Therapeutics宣布，其基于CRISPR的在研基因编辑疗法nexiguran ziclumeran（nex-z，曾用名NTLA-2001）在治疗转甲状腺素蛋白（ATTR）淀粉样变性患者的1期临床试验中取得了积极结果。其中关于心肌病型ATTR淀粉样变性（ATTR-CM）患者部分数据公布于2024年美国心脏协会（AHA）年会当中，并同时发表在《新英格兰医学杂志》。相关3期试验目前正在进行中。根据新闻稿，nex-z有望成为首个针对ATTR淀粉样变性的一次性治疗方案。

ATTR淀粉样变性是一种罕见的、进行性且致命的疾病。遗传性ATTR（ATTRv）淀粉样变性是由TTR基因突变引起的。突变导致肝脏生成结构异常的转甲状腺素蛋白（TTR），这些蛋白极易错误折叠并沉积为淀粉样物质，损害心脏、神经及消化系统等多种组织。

ATTRv淀粉样变性患者主要表现为多发性神经病（ATTRv-PN）或心肌病，前者可引发神经损伤，后者可能导致心力衰竭。与此同时，部分未携带TTR基因突变的个体也可能产生不稳定的非突变（野生型）TTR蛋白，这些蛋白会随着时间推移错误折叠并形成致病性淀粉样沉积，称为野生型ATTR（ATTRwt）淀粉样变性，主要影响心脏。全球估计有约5万名ATTRv淀粉样变性患者，以及20万至50万名ATTRwt患者。目前尚无针对ATTR淀粉样变性的治愈方法，现有治疗手段仅能延缓错误折叠TTR蛋白的积累。

这次所公布的试验是一项开放标签、分为两部分的1期临床研究，旨在评估nex-z在ATTR-CM和ATTRv-PN患者中的安全性及疗效。截至2024年8月21日的数据显示nex-z在患者中的疗效显著。试验主要结果如下：

ATTR-CM队列研究结果

快速、深度且持久的血清TTR降低：在所有接受治疗的患者（n=36）中，无论基线水平如何，单次nex-z给药均能快速、显著且持久地降低血清TTR水平。在12个月时，患者的血清TTR平均降低了90%，残余TTR浓度仅为17 µg/mL。11名患者的随访时间已达24个月，所有患者均显示持续应答，无任何疗效减弱迹象。较低的血清TTR水平预计能减缓淀粉样蛋白的形成速度，并可能促进患者淀粉样蛋白的清除及心脏功能的改善。

▲ATTR-CM患者的血清TTR水平显著下降（图片来源：参考资料[2]）

心脏疾病标志物显示病情改善：在多项疾病进展标志物中，治疗12个月后患者的病情与基线相较均表现出疾病稳定或改善。尽管研究中招募了较多晚期或严重患者（50%为纽约心脏协会[NYHA] III级，且基线N端前B型利钠肽[NT-proBNP]水平显著升高），但仍观察到NT-proBNP、高敏感性肌钙蛋白T（hs-Troponin T）和6分钟步行测试（6MWT）分别在81%、94%和77%的患者中指标稳定或改善。此外，66%的患者在上述三项标志物中均表现出稳定或改善。基于堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）的生活质量评估也显示出改善趋势。值得注意的是，92%的患者在NYHA功能分级中表现为稳定或改善，所有基线为III级（n=18）的患者在12个月后均显示分级改善或无变化。

▲ATTR-CM患者的心脏疾病标志物疗效结果摘要（图片来源：参考资料[1]）

安全性：Nex-z的总体耐受性良好，最常见的不良事件为输注相关反应（IRRs），大多为轻至中度，未导致任何患者停药。

ATTRv-PN队列研究结果

快速、深度且持久的血清TTR降低：在接受0.3 mg/kg或更高剂量的患者（n=33）中，患者在12个月时血清TTR平均降低91%，血清TTR残余浓度为20 µg/mL。在16名随访时间达24个月的患者中，所有患者均显示持续应答，无疗效减弱迹象。

临床指标改善：在神经病变损伤评分（NIS）、改良NIS（mNIS+7）等多项临床指标中，ATTRv-PN患者在接受治疗后均观察到病情的稳定或改善趋势。

▲ATTRv-PN患者的临床检测结果摘要（图片来源：参考资料[1]）

安全性：Nex-z的总体耐受性良好，所有测试剂量下最常见的不良事件为轻至中度的输注相关反应，但未导致任何患者停药。

Nex-z是一款基于Intellia公司专有的非病毒平台，利用脂质纳米颗粒（LNP）向肝脏输送由两部分组成的体内CRISPR/Cas9基因编辑系统：靶向TTR基因的特异性引导RNA（gRNA）和编码Cas9酶的mRNA。通过体内失活TTR基因，nex-z实现了持续、深度且持久的TTR降低效果。该药物的研发和商业化由Intellia主导，这是其与再生元（Regeneron）多靶点合作的一部分。

Intellia目前一项名为MAGNITUDE的大规模3期研究正在进行中，预计招募765名患者，旨在比较nex-z和安慰剂在治疗ATTR-CM方面的疗效，试验初步结果预计在2027年12月公布。此外，该公司也在这个月开展了另一项nex-z的临床3期研究，以检视该疗法在ATTRv-PN患者中的疗效与安全性。

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参考资料：

[1] Intellia Announces First Clinical Evidence from Ongoing Phase 1 Study that Nexiguran Ziclumeran (nex-z), an In Vivo CRISPR/Cas9-Based Gene Editing Therapy, May Favorably Impact Disease Progression in Transthyretin (ATTR) Amyloidosis. Retrieved November 18, 2024 from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/11/16/2982349/0/en/Intellia-Announces-First-Clinical-Evidence-from-Ongoing-Phase-1-Study-that-Nexiguran-Ziclumeran-nex-z-an-In-Vivo-CRISPR-Cas9-Based-Gene-Editing-Therapy-May-Favorably-Impact-Disease.html

[2] Fontana M, Solomon SD, Kachadourian J, Walsh L, Rocha R, Lebwohl D, Smith D, Täubel J, Gane EJ, Pilebro B, Adams D, Razvi Y, Olbertz J, Haagensen A, Zhu P, Xu Y, Leung A, Sonderfan A, Gutstein DE, Gillmore JD. CRISPR-Cas9 Gene Editing with Nexiguran Ziclumeran for ATTR Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2024 Nov 16. doi: 10.1056/NEJMoa2412309. Epub ahead of print. PMID: 39555828.

[3] MAGNITUDE: a Phase 3 Study of NTLA-2001 in Participants with Transthyretin Amyloidosis with Cardiomyopathy (ATTR-CM). Retrieved November 18, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06128629?intr=NTLA-2001&aggFilters=phase:3&rank=1

[4] A Phase 3 Study of NTLA-2001 in ATTRv-PN. Retrieved November 18, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06672237?intr=NTLA-2001&aggFilters=phase:3&rank=2

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