高明远，苏州大学特聘教授，博士生导师，国家杰出青年基金获得者（2002），973首席科学家（2011），科技部创新人才推进计划重点领域创新团队负责人（2020），国家万人计划创新领军人才（2020），现任苏州大学放射医学与防护学院执行院长，放射医学与辐射防护国家重点实验室副主任。1985-1995年于吉林大学化学系高分子专业先后获得学士、硕士、博士学位（导师为沈家骢院士），1996年获得德国洪堡奖学金，并在德国马普胶体界面所担任博士后；1998-2001年，在德国慕尼黑大学担任项目负责人，曾独立承担BMBF项目（35万马克）；2001-2020年，在中国科学院化学研究所担任研究员；2013-2018年在苏州大学任讲座教授；2019年起在苏州大学任特聘教授。2001年入选中科院“百人计划”，2002年入选德国CIM人才回归计划，2002年获国家杰出青年基金，2005年获得“百人计划”终期评估优秀奖，2006年起享受国务院政府津贴，2011年起任973项目首席科学家，2014 年获得北京市科学技术奖一等奖（第一完成人），2020年获得教育部高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）自然科学一等奖（第一完成人），2022年获得江苏省科学技术奖二等奖（第一完成人）。
高明远教授
高明远教授从事功能无机纳米材料的生物医学应用研究近30年，研究内容涵盖纳米材料制备、物理性质研究、生物检测应用及重大疾病诊疗应用等。在化学期刊Chem. Rev.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.，材料学期刊Adv. Mater.、Adv. Func. Mater.，综合期刊Nat. Commun.、ACS Nano，生物材料期刊Biomaterials，药学期刊Mol. Pharmaceut.及影像学期刊Magn. Reson. Imaging上共发表学术论文230多篇，累积引用22000多次。申请发明专利20多项，20项已获授权（8项已转让），其中包括2项美国专利。撰写中英文专著3章1部。目前，担任Current Pharmaceutical Design，Advanced Therapeutics等期刊的编辑或国际顾问编委。在此，我们汇总了高教授团队的代表性论文与大家一起分享，内容如下，
Adv. Mater.：颠覆以往研究！抗炎+补铁可协同逆转急性肾损伤
缺血再灌注引起的急性肾损伤（AKI）与线粒体功能障碍密切相关。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）可以增强线粒体功能并抑制随后的炎症，但NAD+不能作为药物进行直接递送，因为其血液半衰期短，同时由于带负电的性质，它也几乎无法扩散穿过质膜，因此它很难被递送进入体内，并且缺乏肾脏靶向能力。
为了解决这些问题，苏州大学高明远教授、曾剑峰教授和段瑞雪副教授等人使用超小的Fe3O4纳米颗粒作为载体来递送NAD+的前体物质烟酰胺单核苷酸（NMN）。在这一方法中，一旦NMN通过其磷酸基团附着在Fe3O4纳米颗粒的表面上，剩余部分在结构上与烟酰胺核苷高度相似，因此细胞膜上的NRK1可以通过特异性识别将NMN的前体NR转运到肾细胞的细胞质中。结果表明，NMN负载的Fe3O4纳米粒子可以有效逆转缺血再灌注诱导的AKI。深入研究还表明，抗炎治疗后适时补充铁对AKI的恢复也起到了决定性的作用，这与以往以抗ROS（活性氧）、抗炎甚至消除铁为中心的策略大不相同。由于Fe3O4的存在，研究可以通过磁共振成像显示肾靶向递送Fe3O4@NMN。而血液检测则证实了Fe3O4@NMN具有抗炎作用，可以显著抑制炎症相关因子水平。此外，为了揭示逆转AKI的潜在机制，作者通过监测红细胞生成素（EPO）、铁调素、转铁蛋白、血红蛋白以及红细胞（RBC）的生成水平，对铁代谢进行了系统实验。研究发现，红细胞的状态与AKI治疗的结果密切相关，这是以往所没有报道的新发现，因此上述研究有望为AKI治疗提供一种全新的策略。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202301283Adv. Mater.：FAPα可激活诊疗探针用于肿瘤光动力协同免疫治疗肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）在肿瘤发生发展和免疫抑制的过程中发挥着重要的作用。为了提高抗肿瘤效果，重组CAFs和直接耗竭CAFs等CAFs靶向疗法正在被广泛地开发。然而，由于 CAFs具有表型异质性、功能异质性以及生物标志物的非特异性表达等复杂的生物学行为，影响了这些系统性CAFs靶向治疗策略的效果甚至会引起严重的副作用。因此，发展CAFs的精准诊疗技术有助于提高CAFs靶向诊疗的效率和破译CAFs的底层生物学机制。然而，能够对CAFs进行精准诊疗的成像探针极少被开发出来。鉴于此，苏州大学高明远教授和苗庆庆教授等人报道了一种FAPα可激活的诊疗探针（FMP），该探针可被肿瘤微环境的FAPα激活，进行荧光（FL）、光声（PA）成像以及光动力治疗。本文设计了两种FAPα可激活的诊疗探针，方法是用不同长度的自消除链将FAPα特异性识别的二肽底物与亚甲基蓝（MB）偶联，从而导致光活性（FL、PA和光毒性）的猝灭。探针优化发现具有较长自消除链的探针FMP对FAPα有更好的响应性。由于FMP可被CAFs和肿瘤细胞中过表达的FAPα识别激活，并恢复光毒性作用以及激活免疫原性细胞死亡（ICD）效应，故可在4T1荷瘤小鼠模型中观察到原发肿瘤消退和一定程度的远端效应。通过与PD-L1检查点阻断免疫治疗相联合，有效地增强机体抗肿瘤免疫应答，不仅抑制了原发肿瘤和远端肿瘤的生长，而且高效地抑制了小鼠肺转移。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202211485Adv. Mater.：双管齐下的细胞内共递送抗原和佐剂以实现协同癌症免疫治疗纳米疫苗已显示出提高稳定性和实现抗原和佐剂共递送的潜力。例如，用抗原和佐剂包裹的脂质体是最经典的纳米疫苗之一，并已进入临床试验（Stimuvax）。无机纳米粒子，如氧化铁纳米粒子，也被开发为递送抗原和佐剂的载体。尽管取得了进展，但大多数报道的纳米疫苗都是通过内体介导的内吞作用进入细胞的。内体环境的不稳定性和纳米颗粒的内体逃逸效率低导致细胞内处理和下游细胞外抗原呈递的效率低。相比之下，通过膜融合直接进入细胞质的纳米粒子是递送抗原的理想选择，但并不适合递送某些佐剂，如CpG。因此，非常需要一种简单的纳米粒子制剂，可以同时将抗原和佐剂分别递送到DC的细胞质和溶酶体中，以最大限度地提高抗原和佐剂的疗效。中科院化学所高明远研究员和吕雪光等人提出了一种纳米疫苗，可以同时将抗原和佐剂递送到不同的细胞内隔室，以增强免疫反应。在这种纳米疫苗中，CpG和卵清蛋白257-264肽（OVAp）与磁性氧化铁纳米颗粒（IONP）结合，产生IONP-C/O结合物，随后被带有DC靶向环肽P30（缩写为P）的脂质膜（缩写为L）包裹，形成石榴状纳米疫苗，即IONP-C/O@LP。研究发现P30修饰改变了脂质体的细胞摄取途径，从单纯的内吞作用转变为涉及内吞作用和膜融合的双管齐下的摄取途径。因此，OVAp和CpG分别被递送到未成熟DC（iDCs）的细胞质和溶酶体中，从而协同提高了DC激活的效率。IONP不仅通过磁共振成像（MRI）赋予纳米疫苗可检测性，而且通过产生细胞内活性氧（ROS）表现出佐剂效应。皮下注射后，积聚在引流淋巴结中的IONP-C/O@LP可以有效地进入并激活iDCs，从而引发局部和全身的抗肿瘤免疫反应，作为治疗或预防性疫苗抑制肿瘤生长。此外，作者还在体外和体内证明了来源于人乳头瘤病毒的临床相关肽抗原的递送，以验证当前纳米疫苗设计用于潜在临床应用的可行性。因此，该递送策略可以增强肽抗原的抗肿瘤免疫反应。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202202168JACS：二氢卟酚纳米颗粒近红外余辉发光 可用于超灵敏体内成像余辉成像在超灵敏生物医学成像方面具有巨大的潜力。由于它在实时光激发停止后检测光子，因此可以有效地消除自发荧光。然而，由于缺乏具有令人满意的寿命、生物相容性和高发光亮度的余辉剂，尤其是用于体内应用的近红外区域的余辉，余辉成像仍处于起步阶段。为了解决这些问题，苏州大学高明远教授和苗庆庆教授等人首次报道了二氢卟吩纳米粒子（Ch-NP）发射的余辉发光峰值为680 nm，半衰期长达1.5小时，比其他报道的有机余辉探针长近1个数量级。深入的实验和理论研究表明，余辉发光的亮度与单线态氧（1O2）容量和二氢卟吩的氧化性密切相关。即二氢卟吩分子将其吸收的光能转移到氧气中，产生1O2，随后攻击二氢卟吩形成亚稳态二氧杂环丁烷中间结构，二氧杂环戊烷结构的缓慢分解最终将能量转移到相邻的二氢卟啉分子上发光。得益于超长的半衰期和最小化的成像背景，在注射前单次激活产生的半衰期长达1.5小时余辉发光的指导下，成功切除了3 mm3的小转移性肿瘤病灶，由于组织自发荧光，这对于传统的近红外荧光成像是不可能的，这很好地表明了二氢卟吩作为余辉剂的巨大潜力。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c10168Angew：通过响应性纳米探针的互锁MRI信号量化定位颅内肿瘤中的谷胱甘肽水平大量研究已经表明，恶性肿瘤的特征是一些关键生物标志物在整个肿瘤区域分布不均。然而，在体内非侵入性和定量检测肿瘤特异性生物标志物方面，尤其是在临床兼容的成像方式方面，进展非常有限。针对谷胱甘肽（GSH）作为癌症体内生物标志物模型的非侵入性和定量检测，中科院化学所高明远研究员和侯毅助理研究员等人报道了一种基于Fe3O4纳米颗粒的GSH响应MRI探针，其尺寸只有几纳米，结构非常简单。根据作者团队之前的研究，GSH还原生物相容性配体中嵌入的二硫键后形成的巯基与颗粒表面马来酰亚胺残基之间的点击反应可以有效地诱导Fe3O4纳米粒子在活体肿瘤微环境中聚集，从而产生强烈的GSH浓度依赖性连锁弛豫（Adv. Mater. 2017, 29, 1701095）。利用了这一点，作者采用3.9±0.5 nm的小Fe3O4纳米粒子，因为它们表现出令人满意的血液循环行为。此外，将BBB（血脑屏障）穿梭血管蛋白-2肽引入颗粒表面配体中，以便在静脉注射后有效地将超小Fe3O4纳米探针递送穿过BBB。作者在小鼠原位脑肿瘤模型中进行了脑胶质瘤的MR成像。通过对纵向和横向弛豫率（R1和R2）的聚集依赖性连锁变化的理论分析，探索了MR信号与GSH浓度之间的相关性，以定量绘制体内GSH在整个肿瘤区域的异质性分布。这种方法将为在体内定量绘制具有无限检测深度的肿瘤特异性生物标志物提供一条实用的途径，这在很大程度上挑战了基于光学成像的方法。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202014348JACS（WOS高被引论文）：二甲双胍诱导的间质耗损可增强负载吉西他滨的磁性纳米颗粒在胰腺癌中的渗透胰腺导管腺癌（PDAC）是最具侵袭性的癌症之一，其特征是富含促纤维增生基质，形成了抗癌药物的物理屏障。二甲双胍（MET）是一种常用的抗糖尿病药物，最近在抑制癌症的发生和发展方面受到越来越多的关注。MET可以通过激活腺苷酸活化激酶（AMPK）通路和随后的p53通路、抑制电子传递链（ETC）和三磷酸腺苷（ATP）合成、抑制ERK/P70S6K信号传导等来抑制肿瘤生长。AMPK通路通过下调TGF-β与促纤维增生反应密切相关，TGF-β在细胞外基质的合成中起着重要作用。因此，MET可能是一种潜在的基质调节剂，可以重塑肿瘤微环境，提高化疗纳米药物在PDAC治疗中的渗透性。为了有效治疗PDAC，苏州大学高明远教授和浙江大学金桥副教授等人提出了一种序贯疗法，将智能和创新的吉西他滨（GEM）纳米载体与MET相结合，以促进GEM的递送并消除肿瘤负担。具体而言，MET被用于抑制PANC-1细胞通过AMPK途径产生和分泌TGF-β，通过抑制PSC的活性促进基质耗竭。除了可用于通过磁共振成像（MRI）监测靶向药物递送的Fe3O4纳米粒子（MNP）外，作者还设计了一种由pH响应跨膜单元和控释单元组成的智能纳米载体，通过将pH（低）插入肽（pHLIP）（一种水溶性膜肽）和GEM通过组织蛋白酶B可清除的GFLG肽序列共价偶联到MNP表面进行制备。众所周知，pHLIP在酸性肿瘤微环境中具有跨膜能力，这是由于天冬氨酸和谷氨酸残基的质子化，形成稳定的跨膜α-螺旋，通过插入细胞膜促进底层纳米颗粒的内化。一旦内化到癌症细胞中，GEM将在组织蛋白酶B切割其连接体（即GFLG肽）后在溶酶体中释放。动物实验显示，在注射上述纳米制剂之前，腹膜内注射MET以耗尽PDAC的致密基质屏障，可促进GEM的有效递送。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c00650JACS：使用比例光声探针定量观察体内肿瘤相关蛋白酶活性肿瘤相关蛋白酶的异常表达在癌症侵袭、发展和转移中起着至关重要的作用。因此，在体内非侵入性评估蛋白酶的活性对于肿瘤诊断和治疗评估具有重要意义。尽管最近报道了许多响应性光声（PA）探针用于体内非侵入性检测基质金属蛋白酶（MMPs），但这些工作还无法允许实时获取体内肿瘤中MMPs的表达，而这对于早期肿瘤诊断和评估癌症治疗效果至关重要。为了应对上述挑战，苏州大学高明远教授、史海斌教授和纪顺俊教授等人报告了一种可激活的PA探针，可用于定量可视化和分析体内MMP-2的活性。作者选择MMP-2可切割肽序列GPLGVRGY将Cy5.5与其淬灭剂QSY21共价连接，以建立可激活结构QSY21-GPLGVRGY-Cy5.5（QC）。QC是一种两亲性分子，因为QSY21更疏水，而Cy5.5更亲水，因此QC分子倾向于在水溶液中自组装成均匀的纳米粒子。常规光学表征显示，处于完整状态的QC颗粒几乎没有可检测到的荧光，但在与MMP-2孵育后很容易被激活并显示出强烈的荧光，这是因为QSY21是Cy5.5的有效淬灭剂。出乎意料的是，QC纳米颗粒在680 nm处也呈现出光声信号，该信号随MMP-2浓度呈线性降低，而730 nm左右的PA信号几乎保持不变。这一独特特征使QC纳米颗粒可用于作为比率光声成像探针，实现定量检测体内MMP-2活性。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.8b13628Angew：基于配合不饱和Fe3+的活化探针用于增强MRI和肿瘤治疗铁是人体必需的元素，铁离子在多种代谢过程中起着关键作用，包括代谢、免疫过程、细胞内氧化还原状态的调节等。同时，FeIII也与肿瘤的恶性行为密切相关。铁稳态影响巨噬细胞分化和极化，可以抑制或促进肿瘤生长。铁离子通过芬顿样反应诱导ROS的产生，因此过量的铁离子可以上调ROS的细胞内水平，导致肿瘤细胞凋亡，即铁死亡。这些抑瘤作用可能为通过外源性铁III有效治疗肿瘤提供新的方法。在此，中科院化学所高明远研究员和侯毅助理研究员等人提出了一种可控调节和非侵入性监测FeIII释放的新方法，用于体内肿瘤成像。由于FeIII的复杂和多重功能，必须仔细监测FeIII的释放。为此，采用上转换纳米粒子（UCNP）作为配位不饱和Fe3+/没食子酸络合物（GA-FeIII）生长的核心，制备探针UCNP@GA-FeIII。利用UCNP核心的多重发射，通过比较不同波长下多次上转换发光（UCL）的衰减可监测FeIII的释放。众所周知，GA-FeIII复合物非常稳定，几乎不会在肿瘤微环境中释放FeIII。并且，GA-FeIII复合物的稳定性可以通过调节GA配体的数量来调节。在此背景下，作者设计了一种GA-FeIII，其中FeIII同时与GA和HO−/H2O配位。作者将这种微观结构中的FeIII命名为不饱和配位FeIII。不饱和配位FeIII的引入使FeIII更容易在弱酸性环境中释放，但也能通过破坏不饱和配位数内的超交换偶联来激活FeIII的T1效应。除了这种MR成像的靶触发特征外，肿瘤中释放的Fe3+预计会加速肿瘤细胞死亡，而剩余的GA-FeIII在激光照射下充当加热中心。因此，本研究提供了一种新的设计，可结合可激活的MR成像能力、Fe3+的治疗功能和GA-FeIII的PTT效应。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201904880JACS：双比率靶向触发荧光探针用于肿瘤微环境蛋白酶活性和体内pH的同时定量可视化基质金属蛋白酶（MMPs）是一个锌依赖性分泌内肽酶家族。已知MMPs不仅与转移有关，还与凋亡、血管生成和恶性肿瘤生长的调节有关。不幸的是，通常收集的小组织活检不一定反映肿瘤中MMPs的总体分布。除了异常的MMP表达外，由葡萄糖代谢改变和葡萄糖摄取增加引起的肿瘤微环境中的pH降低是癌症的另一个重要标志。之前报道的成像探针仅测量肿瘤微环境的一个异常方面，但与肿瘤相关的变化通常是多因素的，并且具有很强的相关性。据作者所知，目前还没有文献定量描述MMP活性与体内肿瘤环境pH值之间的相关性。在此，中科院化学所高明远研究员等人提出了一种探针，可以作为一种非侵入性工具，同时绘制多个肿瘤相关特征，以确定肿瘤异质性，将异常特征与转移潜力相关联，并可能有助于预测肿瘤进展和最佳治疗策略。作者设计了一种新型的双比率荧光探针，用于同时绘制体内肿瘤的MMP-9活性和细胞外pH值。其中，比率pH染料ANNA的荧光在附着到Fe3O4纳米粒子表面时被淬灭，代表“关闭”状态。在MMP-9切割肽接头后，ANNA的荧光被激活，代表“开启”状态。作者还通过用近红外荧光染料Cy5.5标记上述探针来扩展这一概念。由于Cy5.5始终处于“开启”状态，因此可以比较ANNA的恒定Cy5.5发射和MMP依赖性荧光，以定量绘制整个肿瘤的MMP-9活性。此外，通过用叶酸（FA）替换之前的肿瘤特异性单克隆抗体，作者重新设计了探针结构，因为叶酸受体在大量恶性肿瘤中过表达。由于FA的分子量要低得多，纳米探针更小，这使其更适合全身递送。使用人类结肠癌癌症小鼠模型进行的广泛成像研究表明，通过这种双比率探针定量观察到的MMP-9的过度表达和异常微环境pH在空间上是不均匀的，并可协同指导观察体内肿瘤侵袭。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.7b08900Adv. Mater.：金纳米颗粒的光触发组装可实现体内肿瘤光热治疗和光声成像等离子体光热疗法（PTT）因其时空可寻址性、最小的侵袭性和对癌症的高治疗效率而受到广泛关注。金纳米粒子（AuNP）在很大程度上被视为有前景的光热治疗剂。然而，对于球形固体AuNP，只有那些大于50 nm的AuNP表现出强烈的近红外（NIR）吸收，而这是PTT和光声成像（PAI）所必需的。但与较大的颗粒相比，较小的颗粒通常更适合用于肿瘤治疗诊断应用，因为它们的血液停留时间更长，生物半衰期更短。在此背景下，在体内时空操纵小AuNP的聚集，将表面等离子体共振转移到NIR区域，可能为解决上述矛盾提供了一种解决方案。然而，之前还没有关于上述系统的体内应用的报道。此外，所涉及的分子开关的合成通常很复杂。因此，开发时空操纵AuNP组装的新策略以实现体内肿瘤PTT和PAI的AuNP聚集具有重要意义。苏州大学高明远教授和史海斌教授等人报告了新型的光不稳定AuNP，其可在405nm激光照射的帮助下通过AuNP表面（20.5nm）上的PEG 5000（聚乙二醇，M n=5000）配体的二氮杂卓（DA）端基进行共价交联。具体而言，在405nm的激光激发下，颗粒表面二氮杂环丁烷基团首先转化为卡宾。然后，产生的反应性卡宾部分将通过C、C、H、O和X（X=杂原子）插入与相邻AuNP的配体形成共价键，从而形成共价交联的颗粒聚集体，同时激光束外的AuNP不会被触发。而选择激光而不是传统光源的原因是，激光束可以很容易地聚焦到非常微小的区域，通过PTT进行精确有效的肿瘤治疗。体外和体内研究表明，光触发交联可以将金纳米粒子的表面等离子体共振显著转移到近红外区域，从而显著提高其在体内肿瘤光热治疗和光声成像的疗效。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.201604894--检测服务--
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