线粒体DNA（mtDNA）作为内源性激动剂，由于缺少丰富的组蛋白保护，容易在应激下受损，从而导致mtDNA片段通过多种途径被进一步释放到肿瘤微环境（TME）中，成为激活环磷酸鸟苷-腺苷合成酶（cGAS-STING）通路的关键触发因素。因此，研究设想通过治疗手段加剧mtDNA损伤，促进肿瘤来源的mtDNA释放到TME中介导cGAS-STING信号依赖的免疫激活。
光动力疗法（PDT）是利用特定波长的光激发光敏剂实现电子跃迁以产生大量的活性氧（ROS），通过共同修饰线粒体靶向基团和光敏剂在两亲性聚乙二醇上，可以精确地在线粒体内实现mtDNA损伤。同时进一步将呋喃结构引入线粒体靶向基团、光敏剂修饰的材料，可联合极具细胞毒性的DNA链间交联(ICLs)策略共同加剧mtDNA损伤。该结构可确保呋喃部分被线粒体靶向PDT产生的ROS原位氧化为活性二羰基结构，进而与mtDNA快速高效地发生化学交联。同时，课题组在前期基于TME响应型锰离子（Mn2+）-多酚纳米材料的工作中已证实多酚鳌合递送Mn2+可强效显著增强双链DNA（dsDNA）与cGAS的结合活性，敏化cGAS-STING信号通路。因此，将多酚结构引入上述多功能基团修饰的聚合物中有望联合Mn2+和mtDNA片段，通过在TME中强效激活cGAS-STING通路的重塑TME，增强抗肿瘤免疫反应。
因此，本研究设计并合成了一种新型两亲性多酚聚合物，通过修饰线粒体靶基三苯基膦、光敏剂Ce6、呋喃、和多酚基团，实现线粒体靶向PDT与mtDNA化学交联策略的联合治疗，并通过与Mn2+配位作用自组装形成纳米级金属多酚复合物。研究的创新之处和研究内容重点在于验证光诱导的氧化损伤与DNA交联损伤的协同效应，促进更多的mtDNA片段从线粒体中释放。随后，项目进一步聚焦于肿瘤来源的mtDNA片段与Mn2+对TAMs cGAS-STING通路的激活，并以STING依赖的方式促进M2型TAMs向M1型的极化，从而缓解免疫抑制的TME，诱导强烈的T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。这种线粒体靶向PDT疗法结合mtDNA化学交联和金属激动剂的治疗策略在体外和体内均表现出优异的抗肿瘤效果。
图1. 金属多酚纳米材料的组成，通过光诱导的氧化损伤与DNA交联损伤的协同效应，促进更多的mtDNA片段从线粒体中释放，以cGAS-STING依赖的方式促进M2型巨噬细胞向M1型的极化并启动抗肿瘤免疫反应。这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition上，文章的通讯作者为澳门大学健康科学学院代云路副教授，共同第一作者为博士毕业生田浩和博士后李文曦。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202411498
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