南京大学孙倍成团队合作再发J Hepatol

iNature

巴豆酰化（Crotonylation）是一种基于巴豆酰辅酶的非酶蛋白翻译修饰，影响多种生物过程，如精子发生、组织损伤、炎症和神经精神疾病。 Crotonylation在肝细胞癌(HCCs)中降低，但其机制尚不清楚。

2024年5月31日，南京大学孙倍成团队在 Journal of Hepatology （IF=26）在线发表题为“ Glutaryl-CoA dehydrogenase suppresses tumor progression and shapes an anti-tumor microenvironment in hepatocellular carcinoma ”的研究论文， 该研究发现戊二酰辅酶A脱氢酶抑制肝细胞癌的肿瘤进展并形成抗肿瘤微环境。 GCDH缺失促进HCC生长和转移，而其过表达逆转了这些过程。由于GCDH将戊二酰辅酶A转化为巴豆酰-辅酶A以增加巴豆酰化水平，进行了lysine crotonyome分析，并确定了戊糖磷酸途径(PPP)和糖酵解相关蛋白PGD, TKT和ALDOC作为GCDH诱导的巴豆酰化靶点。

巴豆酰化结合靶标表现出变抗作用，控制了它们的酶活性，导致的5-磷酸核糖和乳酸生成减少，进一步限制了Warburg效应。PPP阻断也刺激过氧化，与衰老调节剂协同作用，诱导GCDH ^high 细胞的衰老。这些细胞通过衰老相关分泌细胞表型(SASP)诱导免疫细胞浸润形成抗肿瘤免疫微环境。同时，GCDH ^low 群体对抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)治疗敏感。 综上，GCDH通过巴豆酰化诱导的PPP和糖酵解抑制HCC进展，导致HCC细胞衰老。衰老细胞进一步通过SASP形成抗肿瘤微环境。GCDH ^low 群体易受抗PD-1治疗的影响，因为GCDH ^low 群体中出现了更多的PD-1 ⁺ CD8 ⁺ T细胞。

另外， 2023年7月17日，南京大学孙倍成、姜润秋及王频共同通讯在 Journal of Hepatology （IF=26）在线发表题为“ The XOR-IDH3α axis controls macrophage polarization in hepatocellular carcinoma ”的研究论文， 该研究发现XOR-IDH3α轴控制肝细胞癌中的巨噬细胞极化。 该研究发现在HCC TAMs中，XOR表达下调，并与患者生存呈正相关，这与肿瘤微环境(TME)的特征，特别是缺氧密切相关。 在肝癌小鼠 ( Xdh ^f/f Lyz2 ^cre 和 Xdh ^f/f Clec4f ^cre )中，该研究者发现单核细胞来源的TAMs 而不是Kupffer细胞中的XOR缺失促进了它们的M2极化和CD8 ⁺ T细胞衰竭，从而加剧了HCC的进展。此外，三羧酸循环受到干扰，α-酮戊二酸(α-KG)的生成在XOR缺失的巨噬细胞中增强。 XOR通过与IDH3α催化位点 (K142和Q139)相互作用抑制α-KG的产生。IDH3α活性的增加导致TAM中腺苷和犬尿酸的产生增加，从而增强了TAM和CD8 ⁺ T细胞的免疫抑制作用（ 点击阅读 ）。