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伟大的转变：信达生物ADC药物全梳理

药渡 · 公众号 · 药品 · 2025-02-13 07:30

正文

2012年，当国内生物医药还沉浸在生物类似药的浪潮中时，信达生物慧眼独具，全力转向PD-1抗体创新药的研发，信迪利单抗从2016年进入临床，到2018年不到三年即获得上市批准，刷新了全球药物研发记录。

这对于信达是一次伟大的转变，顺利挤入国内biotech第一阵营，2024年PD-1单抗全年销售额超过40亿元。

而此刻信达正在经历 第二次伟大的转变 ，自2022年以来通过引进或自研的方式，已经8款ADC药物进入临床，并且两款药物进入临床III期， IBI343更是全球首个进入III期临床的CLDN18.2 ADC药物 ，还有多款下一代ADC药物即将进入临床。

信达生物ADC药物布局

来源：信达官网

信达以精准的科学认知、敏锐的商业嗅觉和高效的执行力，再次快速转入ADC药物的研发阵营，本文简要梳理 信达生物的ADC药物研发 。

面对全球ADC药物的研发热潮，信达首先切入这一赛道，是2022年8月以8000万欧元里程碑金额以及一定比例的销售分成，引进赛诺菲的CEACAM5 ADC新药 Tusamitamab ravtansine 的中国权益，彼时该款药物正在海外处于临床III期。

Tusamitamab ravtansine 由CEACAM5人源化单克隆抗体SAR408377和DM4毒素，通过ImmunoGen开发的可切割链接子SPDB偶联而成，DAR值为3.8，彼时是该靶点研究进展最快的同类首创药物。

Tusamitamab ravtansine结构

来源：信达官网

然而，不久后的2023年12月，赛诺菲表示将停止Tusamitamab ravtansine的全球临床开发项目。2024年世界肺癌大会期间，赛诺菲公布了其III期CARMEN-LC03临床试验的结果，在表达CEACAM5的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者中，Tusamitamab ravtansine和多西他赛对照组的中位PFS分别为5.4个月和5.9个月（HR=1.14），中位OS分别为12.8个月和11.5个月（HR=0.85），两项首要临床终点均为未能达到。

Tusamitamab ravtansine III期临床试验CARMEN-LC03结果

来源：信达官网

目前该项目也已经消失在信达的管线中，显然信达在ADC药物方面的首次尝试并不顺利，甚至有点苦涩。

但值得注意的是，就在开发Tusamitamab ravtansine的同一时间，2022年10月信达也申报了其首款自主研发的ADC药物 IBI343 的临床试验申请，仅仅14个月后的2024年2月，IBI343便成为 全球首款进入III期临床阶段的Claudin18.2 ADC新药 ，自主研发让信达看到了ADC领域的希望。

结构上看，IBI343的抗体亲和力比Zolbetuximab高一个数量级，Fc进行突变沉默处理，ADC毒素为 Exatecan，采用Lonza Synaffix糖定点偶联技术，DAR值为4。

IBI343临床结果

来源：信达官网

2024年7月2日，信达生物在2024年欧洲肿瘤内科学会胃肠道肿瘤大会（ESMO GI）口头报告 IBI343治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌（G/GEJ AC）的最新I期研究数据。

在CLDN18.2高表达的受试者中6mg/kg剂量组（N=30），客观缓解率（ORR）及疾病控制率（DCR）分别为36.7%和93.3%。在8mg/kg剂量组（N=17），ORR达47.1%，DCR为88.2%。在定义为≥40%肿瘤细胞中CLDN18.2染色强度2+/3+全人群（n=89）ORR为32.6%，DCR为80.9%。

6mg/kg剂量组CLDN18.2高表达患者中位无进展生存期长达6.8个月，而响应率更高的8mg/kg剂量组，反而无进展生存期为5.5个月。

安全性方面，剂量的不同导致的副作用也不相同，高剂量组更容易引起严重的治疗相关不良事件。在8mg/kg剂量组，3级以上治疗相关不良事件为52.9%，而在6mg/kg剂量组，为31.6%。在整个临床研究中大部分治疗期间不良事件（TEAE）为1-2级，3级以上消化道反应极低（＜5%），未有间质性肺病（ILD）发生。

2024年12月9日，2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）大会上，信达再次口头报道了 IBI343治疗晚期胰腺导管腺癌临床I期数据更新。

43例受试者疗效均可评估，总体客观缓解率（ORR）为32.6%，确认的客观缓解率（cORR）为23.3%，确认的疾病控制率（cDCR）为81.4%。截至数据截止日期，在获得cORR的10例受试者中，4例发生疾病进展，中位缓解持续时间（mDoR）为7.0月，6个月DoR率为63%；26例受试者发生PFS事件，中位PFS为5.3月；OS数据尚未成熟。

安全性方面，总体耐受性良好，消化道毒性低，未出现新的安全信号。97.7%受试者发生治疗期间不良事件（TEAE），常见的TEAE为贫血、中性粒细胞计数减少、食欲下降、恶心和白细胞计数减少。51.2%的受试者发生≥3级TEAE，其中≥3级恶心、呕吐发生率均为0。未发生TEAE导致的死亡。

整体上从结构设计、临床数据及研发进度来看， IBI343在CLDN18.2 ADC领域处于FIC/BIC的位置。

IBI354 为信达第二款进入临床的ADC药物，采用了信达自主的NT3毒素ADC平台，从20种喜树碱衍生物毒素中筛选而出，并对连接子进行了亲水性改造，采用传统的半胱氨酸偶联，DAR值为8。2023年5月首次申报临床，2025年2月即在治疗铂耐药卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌受试者中，启动一项III期临床试验。

IBI354临床结果

来源：信达官网

2024年ESMO会议期间，信达公布了 IBI354的I/II期临床研究数据 ，共368例晚期实体瘤受试者接受了不同剂量的IBI354单药治疗，包括178例乳腺癌、92例卵巢癌、38例结直肠癌及60例其他肿瘤的受试者。

其中在40例接受12mg/kg剂量治疗的卵巢癌受试者中，IBI354的ORR达到52.5%，DCR为90.0%，优于DS-8201非头对头中的临床结果。

在首个III期临床试验中，IBI354采用了12mg/kg的剂量，这也目前HER2 ADC中较高的剂量，这主要是基于其良好的安全性驱动的。IBI354三级及以上TRAE的总体发生率为25.5%，导致剂量降低的TRAE总体发生率为2.4%，导致永久停药的TRAE总体发生率为1.6%，未出现导致死亡的TRAE，显著优于DS-8201。

IBI354一方面完成了信达自主ADC平台的POC验证，并且在目前HER2 ADC激烈竞争的情况下也完成了突围，通过差异化的卵巢癌适应症开发，未来仍具有挤入前列的潜力。

进入2024年以来，信达再次加速ADC药物的研发，一口气申报了六款ADC药物的中国临床试验申请，其中两款为双抗ADC，还有一款ISAC药物，部分药物先期已经在澳大利亚就开展了临床试验。

信达生物ADC相关药物概览

来源：CDE官网

从有限的公开信息来看，只有EGFR/B7H3双抗ADC仍然继续采用Lonza Synaffix糖定点偶联技术，ADC毒素为Exatecan，其它ADC药物均采用自主的拓扑异构酶抑制剂毒素平台。

根据2024年AACR上公布的摘要信息，EGFR/B7H3双抗ADC药物 IBI3001 的payload为Exatecan，使用Lonza/synaffix的GlycoConnect方法进行糖基化定点偶联，DAR为4。IBI3001母体抗体对EGFR信号抑制明显优于Zalutumumab（EGFR mAb）和Amivantamab（c-met/EGFR bsAb）。

IBI3001在多种实体瘤（包括肺癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌和胃癌）的所有 B7-H3低EGFR低、B7-H3高EGFR低、B7-H3高EGFR低癌细胞中显示出有效的体外细胞毒性。

此外，它还具有很强的旁观者效应，可杀死EGFR+ B7-H3+癌细胞和EGFR- B7-H3-癌细胞。所有体外研究在NCI-H508（结直肠癌）、JIMT-1（乳腺癌）、BxPC3（胰腺癌）和NCI-1975（肺癌）异种移植模型中均具有强大的肿瘤生长抑制作用。

IBI3001在BALB/c小鼠中具有良好的PK特征，半衰期为282小时，并且在食蟹猴中耐受性良好，最高可达90mg/kg/周。综上所述，IBI3001是一种新型双特异性ADC，在跨多种实体瘤中表现出较强的抗肿瘤疗效，具有优异的药代动力学和安全性，未来临床值得关注。

DLL-3 ADC新药 IBI3009 作为自主毒素ADC平台的代表，2025年1月2日，信达生物将IBI3009全球权益授权给罗氏，后者支付8000万美元预付款，最高达10亿美元的里程碑金额，以及最高达中双位数比例的销售分成，这也是信达在ADC领域的首个海外授权，标志着其自主ADC平台得到认可。从引进到出海，信达更是完成了ADC领域的自我更新。

IBI3009结构

来源：信达官网

另一方面，信达还在2024年12月，申报了全球首款以TROP-2靶点的ISAC药段，2024年AACR会议上展示了临床前数据，技术平台或来源于bolt。 IBI-3007 抗体方面增强了ADCP功能，并偶联了TLR7/8激动剂，在激活固有免疫的同时，又能刺激获得性免疫，具有清除肿瘤细胞的双重治疗作用，在临床前的多种药效模型中显示显著疗效。

Bolt的ISAC平台

来源：Blot官网

目前在ADC药物领域，信达已经建立多种平台，并且在临床得到初步验证，未来将孵化更多产品，其中还有多款双抗ADC，或者双Payload ADC药物，甚至似乎还有全球首款双抗双毒素ADC，即将在2025年启动临床。

信达生物ADC药物布局

来源：信达官网

此外，全球首创的 PD-1/IL-2偏向性融合蛋白 已经在多个肿瘤中取得积极结果，有望成为新一代肿瘤免疫疗法的典范，未来将在IO+ADC联合疗法的开发方面具有优势。

信达生物在ADC领域的转型体现了技术深度、管线广度与国际化视野的结合，从引进到自主研发，再到授权出海，高效完成了技术平台的自我革新。其通过自研平台构建差异化管线，借助国际合作加速全球化进程，同时在肿瘤领域深化 “IO+ADC”战略 ，未来将形成协同效应。

尽管面临临床和市场竞争的不确定性，但其技术积累和BD能力已为其在ADC赛道中占据重要位置，未来有望在ADC药物领域取得更大的突破，进一步巩固其在生物制药行业的领先地位，转变与执行或将是信达永久的法宝。

*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。 内容如有疏漏，欢迎沟通指出！

伟大的转变：信达生物ADC药物全梳理

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