专栏名称: 中国医学影像学杂志

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述评与综述 | 陈兵：胎儿髓鞘发育的定量MRI研究进展

中国医学影像学杂志 · 公众号 · 医学 · 2024-08-31 16:50

主要观点总结

本文讨论了胎儿中枢神经系统髓鞘发育的结构和功能变化，以及胎儿MRI定量成像的研究进展及未来期望。文中指出，胎儿髓鞘发育的产前定量评估十分重要，因为髓鞘发育在建立和维持大脑内的信息传导、协调和交流方面起关键作用。近年来，已经开发并实施了许多用于髓鞘成像的MRI技术，关于胎儿髓鞘发育的MRI定量评估也越来越受关注。文章对基于T1和T2弛豫时间的髓鞘化定量方法、扩散MRI、合成MRI（synthetic MRI，SyMRI）、磁化转移技术、质子磁共振波谱（MRS）和QSM等MRI技术在胎儿髓鞘发育评估中的应用进行了综述。这些技术各有其优点和局限性，未来有望结合多对比度、多模态、多参数成像技术，发展成为新的放射学策略，为不断提高的胎儿脑发育成熟提供更好的MR成像信息。

关键观点总结

关键观点1: 胎儿髓鞘发育的定量评估的重要性

胎儿髓鞘发育的产前定量评估对于评估大脑发育和疾病诊断至关重要。

关键观点2: MRI技术在胎儿髓鞘发育评估中的应用

文中介绍了多种MRI技术在胎儿髓鞘发育评估中的应用，包括基于T1和T2弛豫时间的髓鞘化定量方法、扩散MRI、合成MRI（SyMRI）、磁化转移技术、质子磁共振波谱（MRS）和QSM等。

关键观点3: MRI技术的优点和局限性

这些技术各有其优点和局限性，如敏感性、特异性和可靠性是选择髓鞘敏感成像序列的重要考虑因素。

关键观点4: 未来展望

未来有望结合多对比度、多模态、多参数成像技术，发展成为新的放射学策略，为不断提高的胎儿脑发育成熟提供更好的MR成像信息。

正文

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作者信息

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陈兵

通信作者

硕士，教授，主任医师，硕士研究生导师，住院医师规范化培训导师

主要研究方向

中枢神经系统肿瘤，胎儿磁共振

学术任职：

宁夏医科大学总医院放射科主任；宁夏医科大学临床医学院医学影像学系主任；中国抗癌协会肿瘤影像专业委员会委员；国家卫健委脑卒中高危人群筛查与防治委员会青年委员；宁夏影像质量控制中心主任委员；宁夏影像专科联盟理事；全国抗癌协会理事会委员；宁夏抗癌协会肿瘤影像专业会员会主任委员；宁夏医学会放射学分会、宁夏医师协会放射医师分会委员会委员兼秘书长。

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洪子涵

第一作者

宁夏医科大学总医院放射科住院医师

主要研究方向：

胎儿磁共振诊断

发表中文学术论文3篇

文章来源

作者

洪子涵 ¹ ，杨梦莹 ² ，李金芹 ¹ ，张彦玲 ¹ ，王卓 ¹ ，陈兵 ^1*

文献引用格式

[1]洪子涵,杨梦莹,李金芹,张彦玲,王卓,陈兵.胎儿髓鞘发育的定量MRI研究进展[J].中国医学影像学杂志,2024,32(8):855-859. DOI: 10.3969/j.issn.1005-5185.2024.08.0 19 .

摘要

人类髓鞘形成始于胎儿发育的第5个月，出生后持续，髓鞘发育在建立和维持大脑内的信息传导、协调和交流方面起着关键作用。因此，髓鞘发育的产前定量评估十分重要。近年来已经开发并实施了许多用于髓鞘成像的MRI技术，关于胎儿髓鞘发育的MRI定量评估也越来越受关注。本文讨论了胎儿中枢神经系统髓鞘发育的结构和功能变化，并就胎儿MRI定量成像的研究进展及未来期望进行综述。

人类大脑发育是一个复杂的过程，其中髓鞘形成是与中枢神经系统功能成熟相关的关键细胞特征，在建立和维持大脑内的协调和交流方面起关键作用 ^[1] 。胎儿髓鞘发育异常可能由各种产前中枢神经系统损伤或先天性发育异常引起 ^[2-3] 。MRI基于核磁共振原理，激发并检测活体组织中质子旋转轴方向的变化，可以无创地识别活体组织的分子组成。因此，MRI应用于胎儿大脑的定量分析可能为研究髓鞘发育、疾病严重程度、治疗效果和预后提供一种有力的评估方法。

髓鞘由磷脂双层组成，髓鞘层之间的水称为髓鞘水，大分子主要为磷脂双层内的蛋白质或脂质，这些标志物均已用于监测胎儿或儿童脑成熟程度的非侵入性定量MRI髓鞘成像方法 ^[4] 。迄今为止已开发了各种髓鞘成像技术 ^[5] ：①髓磷脂水成像；②使用超短回波时间技术直接对髓磷脂双层成分的非水质子进行成像；③使用磁化转移技术对髓磷脂大分子含量进行成像；④使用定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping，QSM）绘制髓鞘磁化率对MRI信号的影响；⑤使用弥散MRI测量髓鞘对水扩散的影响；⑥使用质子磁共振波谱获取人脑代谢信息。传统的MRI成像方法仅能对大脑髓鞘异常的发育提供定性评估 ^[6] ，易受主观影响，且不能证明脑实质发育成熟的生化和微观结构变化 ^[7] ，因此对大脑发育的定量评估尤为重要。本文就胎脑髓鞘MRI定量成像的研究进展及未来成像期望进行综述。

基于T1和T2弛豫时间的髓鞘化定量方法

1.1 T1WI和T2WI

纵向弛豫时间（T1）表征质子与其环境的相互作用（“自旋-晶格”相互作用），而横向弛豫时间（T2）表征质子间的相互作用（“自旋-自旋”相互作用），早期的髓磷脂成像研究使用T1WI和T2WI评估髓磷脂密度，T1WI信号随髓磷脂含量的增加而增高，T2WI信号随髓磷脂含量的增加而减低，但解剖学T1WI和T2WI图像仅提供有关它们在脑组织中变化的定性信息。T1 Mapping序列的应用使T1值作为髓鞘含量的定量标记物，可通过快速和简单的测量方法进行评估 ^[8] ，Jia等 ^[9] 利用优化后的Look-Locker反转恢复-T1 Mapping序列（采集时间短，对胎儿运动具有较强的可抗性）评估胎儿脑组织的T1值，在妊娠中后期发现胎儿大脑中T1值存在差异，尤其是白质和深灰质核之间，大脑脚、丘脑、基底节区、内囊后肢的T1值均低于各叶白质，这与胎儿脑髓鞘形成的时空轨迹一致。因此，利用Look-Locker反转恢复序列可评估胎儿脑组织的定量T1值，可以快速且简单地反映胎儿髓鞘的形成过程。

1.2 髓磷脂水成像

脑实质内的水信号分为3部分，包括髓鞘水（T1=130 ms，T2=20 ms）、细胞内/细胞外水（T1=1300 ms，T2=130 ms）和游离水（T1=4500 ms，T2=500 ms） ^[10] ，髓鞘水分数为髓鞘水信号与总水信号的比值，是髓鞘的体内标记物，与髓磷脂含量密切相关 ^[11-12] 。它通过T2弛豫时间的定量多回波评估测量髓磷脂双分子层中水信号的比例，然而，使用多回波方法准确可靠地量化髓鞘水分数需要较高的信噪比，并导致采集时间过长（约20 min） ^[13] 。MR指纹成像技术，使用一组特定的成像参数（翻转角、重复时间、回波时间等）生成具有特定组织对比度的MRI图像，同时获得T1和T2的量化值，扫描时的运动影响可以减轻，用于精确和高分辨率地评估儿童神经影像学的多种组织特性值（T1、T2和髓鞘水分数），与传统成像方法相比，MR指纹成像技术对受试者运动较为不敏感，在儿童的研究中尤其有利 ^[14] 。而由于胎动影响成像，在胎儿成像中受到限制，但该成像方法今后有望对胎儿髓鞘发育进行定量评估。

扩散MRI

2.1 扩散加权成像

扩散加权成像是一种测量水分子随机位移大小的技术，在人体大脑发育研究中已取得巨大进展，特别是关于髓鞘的形成，胎脑表观扩散系数（ADC）值的变化与髓鞘的发育有关，不同的脑成熟阶段可反映在脑含水量和髓鞘的变化上。徐梦莹等 ^[15] 研究106名胎儿发现：正常胎脑各部位ADC值有所不同，顶叶白质ADC值最高，其次为枕叶白质、额叶白质、颞叶白质、小脑半球、基底核、丘脑，脑桥ADC值最低，其原因可能与其灰质核团髓鞘化过程晚于小脑半球、基底核、丘脑、脑桥有关，髓鞘化过程中ADC值减低。目前正常胎脑的大部分ADC值使用1.5T MRI扫描获得，3.0T MRI的使用正在逐渐增加，对于胎儿成像，建立正常的ADC值至关重要，Segev等 ^[16] 利用3.0T MRI观察47例孕26~34周胎脑的ADC值，发现随着孕龄变化也有以上相似的变化。扩散加权成像是目前相对成熟的成像方法，通过ADC值研究胎儿大脑不同部位，可间接反映胎儿大脑髓鞘发育的成熟度。

2.2 扩散张量成像（DTI）

DTI是一种评估水分子扩散方向的技术，根据组织的类型、结构、完整性和障碍等，水分子沿着组织以不同的方式扩散，以此提供关于它们的方向和定量各向异性信息 ^[17] 。王华伟等 ^[18] 利用DTI评估生长受限胎儿脑白质发育，发现宫内生长受限可导致脑白质纤维束成熟度及完整性异常。利用DTI分析，可在每个体素中测量各向异性分数、平均扩散率、轴向扩散率（axial diffusivity，AD）和径向扩散率（radial diffusivity，RD）等特性，当神经损伤时，各向异性分数较低反映定向扩散的丧失，AD反映轴突完整性，RD与髓鞘完整性相关，这种髓鞘化过程导致水在RD中的扩散受到很大限制 ^[19] ，虽然AD和RD已用于推断这些微观结构变化，但需要谨慎解释。最近有关研究引入了一种新的通用方法：即用一个简化的线性方程（幂律比）估计轴突垂直扩散率，以及一个基于球谐函数的框架“核区域建模”估计扩散率（AD和RD），该基于建模的强扩散加权下的AD和RD得到了很好的效果 ^[20] 。总之，DTI可探索人类大脑发育过程中的微观结构变化，研究中枢神经系统轴突连通性，非常适合研究反映大脑髓鞘发育是否成熟的微观结构变化 ^[21-22] 。

合成MRI（synthetic MRI，SyMRI）

基于多动态多回波序列 ^[23] 能够在单次扫描的基础上重建出多个MRI成像数据，SyMRI可更好地评估新生儿髓鞘形成和脑成熟度。Schmidbauer等 ^[24] 使用SyMRI白质信号抑制成像，这是一种合成反转恢复方法，其中短TI抑制了髓鞘化组织的信号，对髓鞘形成进行半定量评估，用于识别早期髓鞘脑干通路，能够更敏感地评估大脑发育早期阶段的髓鞘形成模式，该研究鉴别出早期新生儿髓鞘形成的脑干通路（小脑上脚、内侧束、中央被盖束和内侧纵束）。Schmidbauer等 ^[25] 仅成功利用12名胎儿SyMRI成像数据对胎儿大脑成熟进行评估，由于获取多动态多回波序列非常耗时，研究方法通常受到胎动的限制。然而，在一定比例的成功采集中，SyMRI生成的图用于评估脑髓鞘形成具有相对较高的置信度，因为颜色编码更清楚地显示髓鞘诱导的变化。因此，基于SyMRI的图像数据为评估胎儿大脑成熟提供了额外的参数信息，从而能够通过定量方法研究胎儿脑髓鞘发育，为胎儿神经成像提供了定量生物标志物。未来，加速多回波序列采集技术的进步将有助于解决当前与胎儿运动相关的局限性。

磁化转移技术

大分子质子分数（macromolecular proton fraction，MPF）是近年出现的用于定量髓鞘成像的MRI扫描方法，采用单点法从磁化转移技术加权、T1加权和PD加权图像重建三维MPF图 ^[26] ，MPF在动物模型中被组织学验证为髓磷脂生物标志物 ^[27] ，Yarnykh等 ^[28] 研究表明，胎儿大脑中的MPF表现出明显的区域差异和不同的孕龄依赖性，总体上与产前脑髓鞘形成的组织学模式非常吻合：即产前髓鞘形成的结构（如脑干、小脑和丘脑）MPF与孕龄有很强的相关性，而在大脑半球的白质中发现稳定的低MPF，与孕龄没有依赖性；妊娠中期观察到的脑干MPF的升高与某些纤维束（如内侧束和内侧纵束）的早期髓鞘发育（妊娠20周左右）一致；相对较高的MPF与丘脑的早期髓鞘形成（妊娠25周左右）一致。Korostyshevskaya等 ^[29] 利用MPF和ADC对比揭示了胎儿大脑成熟的时空模式在质量上相似但数量上不同。MPF应用于胎儿大脑，似乎对已知产前髓鞘形成的大脑结构早期变化更敏感，未来，MPF有望更精准地评估胎儿髓鞘成熟的时空模式。

质子磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）

MRS是获取人脑代谢信息的有用工具，了解胎儿大脑化学成分的变化有助于确定和解释胎儿白质和灰质代谢成熟的阶段。Urbanik等 ^[30] 利用32例18~40周胎脑行MRS检查，结果显示，N-乙酰天冬氨酸、肌酸、胆碱和肌醇浓度随孕龄的增加而显著增高，仅谷氨酸与孕龄变化无显著相关性。随着胎儿孕龄的增加，MRS变化明显，所研究的胎儿脑内物质在妊娠期浓度发生着一定变化，该变化可能与突触、树突发育及髓鞘形成有关 ^[31] 。但由于胎儿脑容量小，组织分化程度低，对比度差，需要使用小体素，且成像时间长、胎动影响图像质量，另一个成像障碍是母体组织的强烈信号可能会干扰胎儿大脑的波谱信号 ^[30-31] 。因此，使用MRS成像研究胎脑髓鞘发育的特异性较低，目前并不适用于研究胎儿大脑髓鞘发育状况。

QSM

在大脑中，铁是顺磁性的主要来源，髓磷脂是最重要的抗磁性物质，因此，磁化率很大受髓磷脂密度变化的影响，铁沉积在神经发育、神经递质代谢和髓鞘化中至关重要，QSM研究髓鞘发育的特异性很高。唐世龙等 ^[32] 使用QSM技术评估正常学龄前儿童脑区铁含量，结果发现脑部各区磁化率值随着年龄的增加而增加，脑部各区磁化率值和与儿童年龄相关性呈正相关。而Weber等 ^[33] 提出对几乎没有髓鞘或铁的新生儿扫描显示，除静脉血管外，QSM几乎没有对比性，因此QSM应用于胎儿髓鞘发育的研究中有待商榷。未来通过进一步的优化QSM有望应用于胎儿髓鞘发育的定量评估中，为胎儿髓鞘发育提供更多诊断信息。

总结与展望

胎儿脑成熟度的评估在临床中具有重要意义，目前的定性评估受到传统MRI对髓鞘量的低敏感性的限制，定量MR成像就显得尤为重要。以上所有总结的髓鞘发育成像方法均有其自身的优点及缺点，敏感性、特异性和可靠性是选择髓鞘敏感成像序列的重要考虑因素。未来，结合多对比度、多模态、多参数成像技术，有希望并且可能会发展成为一种新的放射学策略，为不断提高的胎儿脑发育成熟提供更好的MR成像信息。

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