巨噬细胞的研究，其实不光是在肿瘤中比较常见，所以夏老师在PubMed上冲浪的时候，就找到了这么一篇文章，这篇文章是首都医科大学和大连医科大学合作发表在11.4分的J Adv Res.上的，他讲的是巨噬细胞的极化与高血压心脏重塑相关的内容：
我们首先看看他们最后呈现出来的示意图，这个示意图显示的是高血压模型在，会刺激内皮细胞释放丰富的CAM，包括 ICAM-1、Factor X 和纤维蛋白原 a，它们会募集骨髓来源的CD11b/CD18阳性的单核细胞。迁移并粘附在血管内皮上，然后浸润到心脏并分化成M1极化的巨噬细胞。这些M1极化巨噬细胞，他们通过激活NFκB、STAT（其实就是NFκB信号通路和JAK-STAT信号通路，如果熟悉《信号通路是什么鬼？》系列的话，应该对这俩不陌生了）产生炎性分子IL1β、IL6、TNFα等等。这些炎性分子会使得心肌细胞肥大，从而导致心脏重塑和功能障碍：
那么首先的问题就是CD11b和CD18是怎么筛选到的，他们首先用AngⅡ（血管紧张素2）构建高血压模型，然后对模型中整合素的心脏基因表达谱进行了芯片分析。结果发现了CD11b和CD18在第一天突出表达（万绿从中一点红了属于是，这种热图的话，在《夏老师带你读文献》里也都介绍过哦，这里的红色就是高表达）。CD11b/CD18主要在髓系白细胞中表达，于是他们也看了看单核细胞中CD11b/CD18的表达情况，果然和预期的一样，AngⅡ会影响心脏中髓单核细胞浸润的 CD11b/CD18 水平：
那么既然CD11b和CD18在高血压引起的心脏功能障碍上有明显的功能，那么敲除了CD11b会有什么样的影响呢？（其实这个思路就是柯霍氏法则的验证，这个在《轻松的文献导读》和《列文虎克读文献》里，给你们讲过，可以去看看）他们敲除了CD11b后，发现敲除CD11b可以改善AngⅡ引起的心脏功能障碍：
可以看到CD11b敲除后，在使用AngⅡ诱导，TGFβ信号通路中的TGFβ1和Smad2/3都受到了明显的抑制（这俩是TGFβ信号通路中的关键配体和第二信使，参与了心肌细胞的成纤维化，不清楚这俩信号通路的话，可以去看看《信号通路是什么鬼？》系列）。那么CD11b被敲除后，对于单核细胞的招募会有什么影响呢？他们分析了敲除CD11b后CD45髓样细胞的浸润，CD45髓样细胞的浸润明显减少（下图红框），CD11b敲除小鼠CD68+MΦs巨噬细胞的浸润也显著降低，其中特别是分泌炎性细胞因子（IL-1β、IL-6和TNF-α）的M1极化巨噬细胞比例也显著低于野生型小鼠：
上图的蓝框可以看到，NFκB信号通路的p65的磷酸化以及JAK-STAT信号通路的STAT1的磷酸化（NFκB信号通路和JAK-STAT信号通路大家应该都熟悉了吧，这俩和炎症反应都密切相关哦，不清楚的话，可以去看看《信号通路是什么鬼？》系列），也会在CD11b敲除后磷酸化明显下降。
单核细胞粘附，是炎症反应期间 MΦ 浸润和极化的关键早期事件，于是他们分析了CD11b敲除后，是否会对单核细胞黏附产生影响。他们用野生型或CD11b敲除的小鼠中培养的BM衍生MΦs巨噬细胞，检测其对HUVECs（血管内皮细胞）的粘附性。结果发现CD11b敲除，降低了MΦs巨噬细胞对血管上皮细胞的黏附，也抑制了MΦs巨噬细胞的M1极化：
这些结果说明，在AngⅡ刺激后，CD11b的活化充分促进了MΦ的粘附和M1极化。为了确定CD11b介导的单核细胞/MΦs巨噬细胞募集，与高血压心脏损伤是不是有因果关系。他们做了这样的互补实验，就是把野生型的单核细胞注射到CD11b敲除的小鼠中，把CD11b敲除小鼠的单核细胞注射到野生型小鼠中（其实这也是柯霍氏法则的炎症，这个实验设计得挺有意思的，有兴趣可以看看《轻松的文献导读》和《列文虎克读文献》），然后用AngⅡ诱导高血压。结果就是CD11b敲除的单核细胞，可以改善AngⅡ引起的心脏功能障碍。同样使用CD11b抑制剂，也能从药理上阻止AngⅡ导致的心脏功能障碍：
最后，他们分析了临床的心衰患者循环血样本中， CD11b/CD18+的骨髓单核细胞和配体表达水平，结果发现心衰患者的CD11b和CD18的表达是明显升高的，这也佐证了CD11b对于高血压导致的心脏功能障碍的影响：
最后我们再回到开头的示意图：
这篇文章其实通过表达和功能，说清楚了CD11b和AngⅡ诱导高血压后，引发的心脏重塑和功能障碍之间的关系，但是在这个过程中，一点毛病没有，甚至在临床的应用上，以及证明单核细胞的CD11b缺失对心脏重塑的影响上，这篇文章做得很不错。不过，这篇文章还没有进入到深入的机制研究中去，也没有确定CD11b和M1巨噬细胞极化过程的直接关联。如果后续把机制这块，或者上游的CD11b/CD18的表达都说清楚的话，应该会做得更好。只能期待他们后续的研究了，好了，今天就先策到这里吧，有兴趣的话，可以看看原文，祝你们心明眼亮。
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