创新故事汇丨柳树皮变身“神药”——揭秘阿司匹林的前世今生

在古老的时代，柳树不仅是风中的舞者，更是大自然赐予人类的神奇药库。生活在苏美尔的先人们，在遥远的两河流域，首次发现了柳叶的秘密。他们惊奇地发现，这种普通的树叶竟然能够缓解风湿性疾病带来的痛苦。

随着时间的流转，这个秘密逐渐传播开来。古埃及人、古希腊人，乃至古罗马人都开始使用柳树皮提取物来缓解疼痛。而在古老的中国，柳树同样被视为神奇的草药，其树皮被用来除痰、明目、清热。柳树的药用价值在全球范围内得到了广泛的认可，它成为了人类最早的自然疗愈者之一。

阿司匹林，这个拥有三千五百多年历史的老牌药物，其源头便是追溯到杨柳科杨柳属的柳树（如白柳、脆弱柳）树皮中所含的一种糖苷类物质——水杨苷。这是目前使用的最古老的药物。早在3500多年前，生活在两河流域（幼发拉底和底格里斯河）的苏美尔人就已经知道用柳叶来治疗炎性风湿性疾病。古埃及人则用桃金娘和柳叶的提取物来缓解关节疼痛。事实上，在古埃及的埃伯斯纸莎草一本110页含有877种医方的古医籍（Ebers Papyrus，公元前1534年）中，详细记载了在腹部和背部应用桃金娘和柳叶煎剂以缓解炎症和疼痛症状的方法。

约在1000年后，西方医学之父古希腊的希波克拉底（Hippocrates，公元前460–377年）巧妙地使用柳树皮来减轻当时的炎症性疼痛和分娩时的痛苦。他的同代人，古罗马医生盖伦（Claudius Galen，公元129–201年，希波克拉底派的学生）也意识到了柳树作为药用植物的价值。希腊医圣狄奥斯科里迪斯（Dioscorides，公元40-90年），在其传世之作《药物论》中，向我们推荐了柳树煎剂作为治疗绞痛、痛风和耳痛的良药。而古罗马作家老普林尼（Pliny the Elder，公元23-79年）在其巨著《自然史》中，也向我们介绍了柳树extract的镇痛和解热功效。在我国古代，柳树的药用价值同样被广泛认可。枝、叶、花、皮、根皆可入药，柳树皮的功效与作用主要是除痰、明目、清热，还可作为洗剂洗涤身上的疥疮等。药者，所以治病也。 药有草木虫鱼，互相佐使，以成方剂。

自古以来，世界的各个角落都有着关于使用柳树来缓解疼痛、降低体温以及治疗偏头痛的神奇效果，如南非的霍屯督人（Hottentots）以及美洲的印第安土著居民，他们善于运用柳树提取物来治疗发烧、骨关节炎和头痛。到了公元216年，随着海上军事和商业联系的加强，柳树皮的使用逐渐传遍了西方世界。在中世纪、文艺复兴时期，直至18世纪，含有水杨酸盐的植物煎剂被广泛用来减轻风湿性疼痛、促进伤口愈合、治疗溃疡、缓解头痛以及改善痛经。

然而，真正的奇迹发生在18世纪。在1758年，英国牛津郡的牧师爱德华·斯通（Edward Stone，1702–1768）致力于研究柳树的特性，他渴望找到一种比昂贵的金鸡纳树皮更有效、更便宜的药物来治疗“疟疾”。爱德华·斯通给50名发烧患者服用了柳树皮提取物，并惊奇地发现它具有明显的解热作用。在1763年，他将这项研究提交给了伦敦皇家学会，目前认为是第一位以严谨科学态度证明柳树皮在治疗发烧或疟疾方面有效性的作者。

1824年，意大利两位杰出的药剂师Francesco Fontana（佛朗西斯科.封塔纳）和Bartolommeo Rigatelli（巴托洛梅奥.里加泰利）携手合作，首次从柳树皮中提取出珍贵的有效成分。里加泰利赋予了这一神奇物质一个响亮的名字——“硫酸奎宁的替代品”，数年后，它被更为准确地命名为水杨苷。时光倒回到19世纪初，拿破仑为了打击英国贸易，实施了毁灭性的欧洲大陆封锁，导致秘鲁树皮的供应被切断。在欧洲大陆，柳树皮因其稀缺性而备受追捧。1828年，慕尼黑大学的药剂学教授Johann Andreas Buchner（约翰·安德烈亚斯·布赫纳，1783-1852）凭借其卓越的才华和不懈的努力，成功地获得了少量的黄色晶体物质——水杨苷。1829年，法国杰出的药剂师Henri Leroux（亨利·勒鲁，1795-1870）对水杨苷的提取工艺进行了深入完善，成功分离出大量的纯水杨苷可溶性结晶。

水杨苷，一种酒精β-葡萄糖苷，在代谢过程中首先会破坏乙酰醚桥，其分子分为两部分——葡萄糖与水杨醇。随后，通过氧化醇功能，芳香部分最终代谢为水杨酸。1838年，意大利杰出的化学家拉菲尔·皮雷亚（Raffaele Pirìa，1814-1865）从水杨苷中分离出葡萄糖，提取出水杨酸，并确定了其分子式。而在1855年，他的学生切萨雷·贝塔尼尼（Cesare Bertagnini，1827-1857）首次描述了大剂量摄入水杨酸后可能引发耳鸣、短暂耳毒性等可逆副作用。为追求更纯净、耐受性更佳、价格更低的化合物，法国化学家查尔斯.格哈特（Charles Gerhardt，1816-1856）在1853年首次发现水杨酸钠与乙酰氯在化学反应中生成了一种珍贵的白色物质，并将其命名为“酸性乙酰水杨酸”。然而，令人惊讶的是，他在此次实验中无意间合成了一种名为阿司匹林的化合物。尽管这一发现极具价值，但由于当时对阿司匹林的认识不足，加上其化学性质不稳定、纯度不高、制备过程繁琐以及实验结果参差不齐，因此并未在当时引起广泛的关注和兴趣。

水杨酸的工业化生产为其临床应用提供了有力支持。早在1876年，德国医生弗朗茨·斯特里克（Franz Stricker）公布了一项关于纯水杨酸钠治疗急性风湿病的研究成果，极大地拓展了该药物的应用范围，使其不仅具有解热作用，还具备抗风湿和镇痛功效。紧随其后，苏格兰医生托马斯·麦克拉根（Thomas MacLagan，1838-1903)在《柳叶刀》上发表了一篇关于水杨苷的临床试验，揭示了8名急性风湿病患者服用水杨酸后关节疼痛和发热完全缓解的疗效。麦克拉根更是盛赞水杨苷为“迄今为止治疗急性关节风湿病最有效的手段”。

一年后，法国医生杰曼·塞（Germain Sée，1818–1896）进一步证实了水杨酸钠在治疗慢性风湿病和痛风方面的额外疗效。意大利也采用水杨酸钠治疗风湿热，1877年，布雷西亚的内梅西奥·博西西奥（Nemesio Bosisio）描述了10例急性关节风湿病患者服用水杨酸有明显疗效且无明显副作用，对接受治疗的孕妇也无副作用。1878年，博洛尼亚乔瓦尼.布鲁尼奥利（Giovanni Brugnoli）教授发表了26例用水杨酸钠治疗的风湿热患者，除风湿热快速消退外，在预防疾病复发和治疗风湿性心肌炎方面的疗效显著。然而，尽管水杨酸在治疗某些风湿性疾病方面表现出一定的疗效，但对其他风湿性疾病几乎无效，尤其是梅毒性关节炎和骨膜炎。

然而，在此后的一段时间内，阿司匹林并未在医学界受到广泛关注。由于其副作用-轻则胃部疼痛，重则直接猝死，使得许多患者不愿意使用水杨酸进行治疗，进而导致阿司匹林的研究进展缓慢。

1863年，以生产染料而闻名的拜耳公司成立了制药公司并重启了对水杨酸盐的研究。 Nothing in life is to be feared, it is only to be understood. Now is the time to understand more, so that we may fear less.（生活中没有什么可以害怕的，只有需要理解的东西。现在是时候理解更多了，这样我们才能少些恐惧。） 在科学的道路上，拜耳公司决定勇往直前，挑战未知。

1888年，公司决定成立由卡尔.杜伊斯伯格（Carl Duisberg，1861-1935）领导的药物部门。该部门由阿瑟·艾兴格林（Arthur Eichengrün，1867-1949，图3）的制药和海因里希.德莱塞（Heinrich Dreser，1860–1924）的药理学部门组成，他们致力于合成一种不会引起水杨酸钠常见不良反应（如恶心、胃刺激和耳鸣）的水杨酸盐衍生物。

这个任务交给了年轻的化学家费利克斯·霍夫曼（Felix Hoffmann，1868-1946，图4）。没错，就是那位被称为“天使恶魔”的霍夫曼，他不仅合成了乙酰水杨酸造福人类，同时将可待因制造出毒品海洛因害人无数。前者是他的孝心之举，因其父患有风湿性关节炎长期卧床，服用乙酰水杨酸后能下床行走；后者也许是他的无心之举。

1897年8月10日，霍夫曼发现了水杨酸乙酰化反应，以一种相对简单、可靠和有效的方法成功获得最纯净的乙酰水杨酸，并在治疗上获得成功。这一发现受到了医生的称赞，他们将1897年8月10日定为阿司匹林的诞辰日。

1899年，德莱塞发表了第一篇关于阿司匹林药理学的文章，但遗憾的是没有提到霍夫曼和艾兴格伦的名字。这种新药被命名为“阿司匹林”，1899年2月1日，拜耳在柏林注册该商标名称，1900年在美国获得专利。

早在19世纪初，阿司匹林是以粉末状态面市，而在1904年，片剂阿司匹林的推出，更是创造了世界第一种工业生产的片剂药物，并取得了巨大成功。这种药物在全球范围内迅速赢得了广泛认可，以至于多位著名作家，包括弗朗茨·卡夫卡、托马斯·曼、亨利·米勒、约瑟夫·奥尔特加·加塞特和加布里埃尔·加西亚·马尔克斯等，纷纷将阿司匹林纳入他们的文学创作中。

不仅如此，阿司匹林也被一些杰出历史人物所青睐。从沙皇尼古拉二世的儿子（用于治疗其患有的血友病）到温斯顿·丘吉尔（Winston Churchill）用于治疗1949年8月患有的第一次卒中。

在1950年，阿司匹林因成为最常销售的止痛药而问鼎吉尼斯世界纪录。来自不同国家的数10家生产商生产阿司匹林，但70年后其作用机制还未被阐明，而1966年，《纽约时报》盛赞阿司匹林为“无人理解的神奇药物”。

1914年，一战爆发，其迅猛的势头席卷了欧、亚、非洲和美洲，拜耳公司也迅速成为了战争的受害者，生产和销售受到了严重的冲击。1919年，德国战败，拜耳公司的海外资产（专利、商标）作为战争赔偿被英、法、美等胜利者获得，这一事件使得拜耳公司失去了德国之外的全部资产与市场。

同时，由于阿司匹林的制备方法早已不再是秘密，各个厂商在名称上略作限制即可生产出这种神奇的药物。因此，市面上涌现出了众多阿司匹林的类似药物，它们争相抢占阿司匹林曾统治的市场份额。

然而，“内忧”之外还存“外患”。过去，阿司匹林以止痛消炎为主要功效，随着医药科学技术的不断进步，其他药物如泰诺（主要成分为对乙酰氨基苯酚）和布洛芬（主要成分为对异丁苯甲酸）也陆续问世。与阿司匹林相比，泰诺的药效更持久，而布洛芬则具有更快的起效速度。这些药物都在威胁着阿司匹林原来的“神药”地位。

尽管阿司匹林曾一度陷入危机，但是随着研究的深入，阿司匹林不断被开发的功效使其历久弥新，至今仍在世界上大放光彩。

在1950年，克雷文医生意外地发现阿司匹林具有抗血栓作用，因此猜测其可能具备预防心肌梗死的功效。这一发现引起了广泛关注，也为医学界提供了一种新的治疗思路。时隔多年，在1982年，英国科学家约翰万揭示了阿司匹林的抗血栓机制，发现其可以阻止血小板聚积。同时，他还揭示了这类非甾体抗炎药（NSAIDs）可以通过抑制环氧化酶来抑制前列腺素的合成，从而达到止痛消炎的作用机理。这一发现不仅进一步丰富了阿司匹林的应用领域，也让约翰万获得了1982年的诺贝尔生理学或医学奖

在1985年，美国卫生与民众服务部长玛格丽特宣布“阿司匹林可有效预防心梗再次发作”；在1988年，阿司匹林可能降低心脏病的发病率；在1996年，FDA（美国食品药品管理局）推荐阿司匹林作为预防心脏病的常规用药。自此，阿司匹林用于治疗心血管疾病重回“医药之王”的宝座。后来，阿司匹林还被发现其他“神奇”的作用可以用于预防和治疗结肠癌，提高乳腺癌患者的生存率等。

自几千年前起，人类偶然间发现柳树可作药用；至19世纪中叶，从绣线菊中提炼出的乙酰水杨酸逐渐进入了医学界的视野；时光流转至20世纪末，阿司匹林的抗凝机制被科学家所发现，历经沧桑，方显其宝贵光芒。达特茅斯医学院的John Baron教授曾对阿司匹林有过这样的高度赞誉： “假如我身处荒岛，身边只能选择携带某种药物的话，那么可能首先想到的就是阿司匹林。”