【其他肿瘤 037】2024 w4602

主要研究结果：

• 共纳入139例患者，JMT103 (2mg/kg)为皮下给药Q4W，于D8/15给予起始剂量，135例可评估疗效

• 主要终点为ORR，定义为12周内获得至少90%巨细胞消除或mICDS/mEORTC影像学CR/PR的患者比例

• 独立评估委员会IRC ORR为93.3%，TRAE为64.7%，最常见为低磷酸血症和低钙血症，无严重的TRAE

缩写：mIDS=modified Inverse Choi density/size; mEORTC=modified European Organization for Research and Treatment of Cancer

参考文献：

Xu H, Zhou Y, Liang L, Shen J, Yan W, Wang J, Li J, Zhang X, Huang G, Bi W, Guo Z, Xiao Y, Lin J, Yao W, Tong Z, Zhou W, Zhang G, Ye Z, Wang D, Yang J, Fan Z, Liu C, Qu G, Zhang Q, Wei F, Liu W, Tu C, Li H, Yuan J, Niu X. Efficacy and safety of JMT103 in patients with unresectable or surgically-challenging giant cell tumor of bone: a multicenter, phase Ib/II study. Nat Commun. 2024 Nov 5;15(1):9541. doi: 10.1038/s41467-024-53686-4. PMID: 39500883.

主要研究结果：

•  汇总了接受NI (N1mg/kg+I3mg/kg或N3mg/kg+I1mg/kg)或N (3mg/kg)治疗的ICI初治患者

•  六项CheckMate研究

•  NI组与N组的OS中位随访时间分别为45.0与35.8个月(839/536)

•  NI组的OS长于N组(HR=0.78; 95%CI:0.67-0.91)，6年OS分别为52%与41%

•  BRFA突变型/野生型 &  LDH升高/正常患者的获益一致

•  不同PD-L1表达水平患者的OS有数值上的差异，尽管无/低PD-L1表达患者更为显著

•  MVA/CART分析，与生存缩短的临床因素包括：

•  NI组：LDH>ULN、≥65岁

•  N组：存在肝转移

缩写：MVA=多变量分析；CART=分类和回归树

参考文献：

Long GV, Larkin J, Schadendorf D, Grob JJ, Lao CD, Márquez-Rodas I, Wagstaff J, Lebbé C, Pigozzo J, Robert C, Ascierto PA, Atkinson V, Postow MA, Atkins MB, Sznol M, Callahan MK, Topalian SL, Sosman JA, Kotapati S, Thakkar PK, Ritchings C, Pe Benito M, Re S, Soleymani S, Hodi FS. Pooled Long-Term Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab or Nivolumab Alone in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol. 2024 Nov 6:JCO2400400. doi: 10.1200/JCO.24.00400. Epub ahead of print. PMID: 39504507.

主要研究结果：

1. ecDNA的挑战与治疗抵抗性： 细胞外DNA(ecDNA)对癌症患者构成了重大挑战，因为它通过促进大量癌基因转录和快速基因组演化，使肿瘤对治疗产生抗性，从而影响患者生存。

2. 转录-复制冲突的增强： 增强转录-复制冲突能够有针对性地消除含有ecDNA的癌症。ecDNA的RNA转录普遍存在，导致与染色体位点相比，转录-复制冲突过多和复制应激增加。

3. ecDNA的复制应激(RS)： ecDNA中的核苷酸掺入明显更慢，复制应激显著更高，无论癌症类型或癌基因负荷如何。

4. pRPA2-S33和CHK1的作用： pRPA2-S33(一种与单链DNA结合的DNA损伤修复介质)在ecDNA上的定位升高，与DNA双链断裂增加和S期检查点激酶CHK1的激活相关。遗传或药理学上的CHK1抑制导致含有ecDNA的肿瘤细胞广泛且选择性死亡。

5. BBI-2779的应用： 研究推进了一种高度选择性、强效且生物可利用的口服CHK1抑制剂BBI-2779，它能优先杀死含有ecDNA的肿瘤细胞。在含有FGFR2扩增的ecDNA的胃癌模型中，BBI-2779抑制肿瘤生长，并防止ecDNA介导的对泛FGFR抑制剂infigratinib的获得性抗性，导致小鼠中肿瘤的强效和持续消退。

6. 转录-复制冲突作为治疗靶点： 转录-复制冲突成为针对ecDNA指导治疗的靶点，利用过量的合成致死性来治疗癌症。

研究结论：

•  研究揭示了ecDNA在癌症中的转录活性增强，导致转录-复制冲突和复制应激增加，这为癌症治疗提供了新的靶点

•  特别是，通过增强这种冲突，可以有针对性地消除含有ecDNA的癌症细胞

•  研究还发现了一种新的口服CHK1抑制剂BBI-2779，它在动物模型中显示出对ecDNA阳性肿瘤的强效和持续的抗肿瘤效果，这为癌症治疗提供了一种新的策略