引言
2016年 5月 25日，CFDA关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告，明确了仿制药一致性评价的对象和时限。凡 2007 年 10 月 1 日前批准上市的列入国家基本药物目录（2012 版）中的化学药品仿制药口服固体制剂，原则上应在 2018 年底前完成一致性评价。这些品种，绝大多数需要通过体内生物等效性试验来证实自研产品与原研产品在临床使用上的可替代性，即疗效和安全性一致。仅该公告附件——2018 年底前须完成仿制药一致性评价品种目录，就涉及到 289 个品种。可以想象，未来不到一年半的时间里，将会有大量仿制药进行体内生物等效性试验，这意味着对临床试验机构的需求量极大。
好消息是目前我国对临床试验机构资格认证有放开的趋势，2017 年 6 月9 日，CFDA发布《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》，目前在征求意见中，对生物等效性试验机构实行备案制管理。生物等效性试验发起方可以聘请具备评估能力的第三方按《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求对开展生物等效性试验的机构进行评估。
其中，对符合《人体生物等效性试验豁免指导原则》的品种，以及不符合开展人体内研究的品种，CFDA（CDE）区别情况，分批公布具体品种名单。虽然暂无相应品种名单公布，不过这从侧面说明申请体内生物等效性试验豁免也是一种趋势。
依据美国《联邦法规汇编》（21 CFR320.22），体内生物等效性研究豁免的类型主要有如下三类：
1. 生物利用度是显而易见的（self-evident）药品，如溶液剂等；
2. 体外研究可以代替体内研究，基于体外方法就能评价生物利用度情况下的生物等效性研究豁免；
3. 基于生物药剂学分类系统（BCS）的生物等效性研究豁免。
目前，国内仅有《人体生物等效性试验豁免指导原则》（2016 年 5 月 19日）， 且在正文中说明该指导原则适用于“仿制药质量和疗效一致性评价中口服固体常释制剂申请生物等效性豁免”。但与 FDA《Waiver of in vivo Bioavailability and Bioequlvalence Studies for Immediately-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System 》 （ draft guidance）基本一致，因此小编认为该指导原则对后续新申报的品种也适用。
本次将重点关注基于 BCS 分类的生物等效性试验豁免。根据国内发布的指导原则，若不属于窄治疗窗药物，且不是口腔吸收制剂（如类似舌下片的制剂），则可以基于 BCS 分类申请生物等效性豁免。
那么，首先需确定药物的 BCS 分类：
BCS 1类：高溶解性、高渗透性
BCS 2类：低溶解性、高渗透性
BCS 3 类：高溶解性、低渗透性
BCS 4类：低溶解性、低渗透性
高溶解性：当单次给药的最高剂量对应的 API 在体积为 250ml（或更
少）、pH 值在 1.0~6.8 范围内的水溶性介质中完全溶解，则可认为该药物为高溶解性。这里需要注意的是 MEA、WHO 及我国 CFDA，规定的都为单次最高剂量（highest single dose），而 FDA 规定的为最高规格（并说明：采用最高规格而非最高剂量是因为，对于多种规格的药品而言，通常推荐最高规格用于生物等效性试验）。
证明自研产品 所用原料药为高溶解性，需开展平衡溶解度试验，选择生理 pH 条件（1.0~6.8）下的介质，并使用经过验证的含量测定方法测定 API 的浓度。溶解度试验是很简单的试验，这里不做赘述。但需要注意的有两点：
（1）最终记录的 pH 为达到平衡之后测定的 pH；
（2）方法学验证内容很重要。
高渗透性：当一个口服药物采用质量平衡测定的结果或是相对于静脉注射的参照剂量，显示在体内的吸收程度≥85%以上（并且有证据证明药物在胃肠道稳定性良好），则可说明该药物具有高渗透性。国内与 FDA 的规定一致，而EMA 在这里采用的为“吸收”，它认为完全吸收的药物可基于 BCS 分类申请豁免 BE，而认为吸收≥85%即为完全吸收。
确定渗透性分类的方法有：人体药代动力学试验（包括质量平衡试验和绝对生物利用度研究），肠通透性检测方法（包括人体体内肠灌注试验、动物模型的体内或原位肠灌注试验、离体人或动物肠道组织的体外通透性试验、单层人工培养上皮细胞的体外通透性试验）。
关于渗透性，国内指导原则中说明可以采用文献支持。原研药品审评报告的数据是很好的证据支持，包括来源于 FDA、EMA及 WHO等。并未规定证明渗透性需提交的资料，企业需对提交资料的充分性进行判断。这应该是基于BCS 分类申请体内生物等效性试验豁免最困惑的部分。
1. 对于 BCS1 类的药物除了证明 API 的高溶解性、高渗透性，还需提供仿制制剂和参比制剂快速溶出（即在 30min内溶出达标示量的 85%以上）的数据、并且说明制剂中的辅料不影响药物的吸收。
（1）溶出试验相对简单，国内已有指导原则及药典附录也有相应章节。指导原则中没有明确的是自研产品的批次和批量以及原研的批次，另外溶出方法建立的方法学验证资料也很重要。
（2）对于辅料，国内指导原则中，“BCS 1 类药物，辅料有时候可能会影响药物的吸收速率和吸收程度。 一般来说使用国家食品药品监督管 理总局已经批准于的常释制剂常用辅料，对于 BCS 1 类快速溶出的常释制剂的药物吸收速率和吸收程度不会有影响。为了支持生物等效豁免，常释制剂中辅料的用量应该和该辅料在处方中对应的功能保持一致。”按照指导原则，只需证明所用辅料的用量和功能在 CFDA 批准的范围内即可。但实际上，辅料是极其复杂的，已经有很多文献报道一些辅料能显著影响全身给药药物的吸收，如山梨醇、木糖醇、甘露醇、聚乙二醇 400 等。因此对于辅料这部分，提供的资料还是需要尽可能全面，如与原研辅料的对比分析，有不一致的辅料则进行详细说明等。
2. 对于 BCS3 类的药物需要证明：API 的高溶解性、仿制制剂和参比制剂均为非常快速溶出（即在 15min 内溶出达标示量的 85%以上）、仿制制剂和参比制剂处方完全相同，各组成用量相似。
对于 BCS3 类药物申请体内生物等效性试验可操作性更强，但难度更大，需要处方完全相同且用量相似，这主要是考虑辅料可能对低渗透性药物的吸收影响更显著。国内对用量相似并未明确规定，FDA 的指导原则中，“辅料用量非常相似，是指受试药品与原研药品相比，辅料用量在 SUPAC IR 中的 level 1 和level 2 变化内”。
3. 原料药的粒度及晶型也会对药物的吸收产生影响，因此也需要在申报资料中说明。EMA 基于 BCS 分类豁免体内生物等效性试验批准的某些品种的审评报告中，都会对药物的晶型和粒度进行控制。
另 外 ， FDA 曾 公 布 过 《 BCS-BASED STUDY SUMMARY AND
FORMULATION TABLES》，其中列举了基于 BCS 分类申请豁免 BE 试验需进行的试验项目。由于篇幅有限，在这里不一一说明。有兴趣的或有需要的小伙们可以研究一下，这对申报资料前的研发或对申报资料整理思路会有很大帮助。
注：确认一个药物的 BCS 分类，可以查询的资料有 FDA 原研药品的临床药理学与生物药剂学审评报告及《Intra-Agency Agreement Between the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Huamn Development (NICHD) and the FDA Oral Formelations》、EMA生物等效性试验的个药指南、WHO《Proposal To Waiver in vivio Bioequivalence Requirements For the WHO List of Essential Medicines Immediate Release , Solid Oral Dosage Forms》及专门网站www.tsrlinc.net/search.cfm.
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