近日，歌礼制药发布公告，宣布了有关法尼醇X受体（FXR）激动剂ASC42的战略决定：对ASC42治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的II期临床试验数据进行全面分析后，决定不再继续开展ASC42治疗PBC的临床试验。
在该II期临床试验中，研究包括三个ASC42活性治疗组（5mg、10mg和15mg，每日一次）和一个安慰剂对照组。结果表明，与目前开发的新型PBC候选药物相比，ASC42未显示出竞争优势。
此外，公司也决定不再继续开展ASC42联用治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，旧称NASH）的临床研究，以及ASC42治疗乙肝的临床研究。
具有BIC潜力的ASC42为何没能走到最后？
法尼醇X受体 (FXR)是一种核受体，主要在肝脏、肠道和肾脏中表达。FXR可调控多个涉及脂质代谢、炎症和纤维化的基因表达。
ASC42是歌礼制药完全自主研发的一款FXR激动剂，是一款一度有望成为同类最 佳（BIC）的新型高效选择性FXR激动剂。在治疗PBC的I期临床研究中，参加研究的64例健康受试者分别接受ASC42或安慰剂给药。在单剂量递增研究中，给药剂量为5mg至200mg，单次给药；在多剂量递增研究中，给药剂量为5mg至50mg，每日一次，连续14天给药。
结果显示，ASC42在给药单次剂量高达100毫克以及14天多次日剂量高达15毫克的情况下，总体上是安全的，耐受性良好。
然而，近期歌礼制药在对ASC42治疗PBC的Ⅱ期临床试验数据进行全面分析后，公司做出了不再继续开展ASC42治疗PBC临床试验的战略决定。原因是，II期研究结果表明，与目前处于开发和注册阶段的新型PBC候选药物相比，ASC42未显示出竞争优势。
同时，公司也决定不再继续开展ASC42联用治疗MASH和乙肝的临床研究。
歌礼制药的落寞
歌礼制药成立于2013年，并于2018年8月在港交所上市，成为"18A第一股"，当时市值在160亿港元左右。
在成立初期，作为国内肝病领域的头部研发企业之一，歌礼制药在MASH、PBC赛道的研发布局备受业界关注，相关在研产品被视为其未来发展的业绩支柱。
除了自己的商业化产品外，歌礼制药还获得了罗氏"派罗欣"在中国市场的独家商业化推广权。派罗欣是罗氏自主研发的改良长效干扰素，通用名为聚乙二醇干扰素α-2a，曾是慢性乙肝和丙肝的主要治疗手段之一。
2018年，歌礼制药从罗氏获得"派罗欣"在中国市场的独家商业推广权。2021年，歌礼制药销售总收入7670万元。其中约有85%的收入来自"派罗欣"。2022年上半年，"派罗欣"的业绩占比再创新高，占比86%。
然而好景不长，随着丙肝和乙肝新规范化治疗方案的普及，市场对"派罗欣"的需求逐年下降。2022年9月，歌礼制药宣布，将终止向罗氏提供"派罗欣"的商业推广服务。
"派罗欣"的退出，再加上抗丙肝药达诺瑞韦医保谈判失利等，歌礼制药从风光无限的"18A第一股"，短短五年后，一度沦落至无药可卖的窘境。
除此之外，2023年6月，歌礼制药宣布终止抗肝癌候选药物ASC06和抗HIV新药ASC09两款候选药物的开发。
ASC06是一款采用RNA干扰递送技术开发的系统性递送治疗药物，由歌礼制药从Alnylam引进，拟用于肝癌治疗。随着RNA干扰递送技术的研究进展，ASC06采用的RNA干扰递送技术已过时，歌礼制药不得不终止该药的研发。
ASC09是一种HIV蛋白酶抑制剂候选药物，拟开发用于治疗HIV 1型感染。由于针对相同适应症的替代产品已在中国获批上市，而且疗效、安全性及耐药性更佳，歌礼制药不得不放弃ASC09的研发。
"死磕"MASH，歌礼制药绝地求生
在削减一众研发管线后，歌礼制药将重心聚焦在MASH赛道。目前，THR-β激动剂ASC41和FASN抑制剂ASC40是歌礼制药的希望所在。
ASC41是一种甲状腺激素β受体（THR-β）激动剂，在肝脏中通过CYP3A4代谢形成药理活性代谢物ASC41-A，是国内进展最快的THR-β激动剂。
今年1月2日，歌礼制药公布了ASC41治疗MASH的Ⅱ期临床研究的中期分析数据。结果显示：ASC41显著降低了患者的平均肝脏脂肪水平。第12周时，与基线相比，低剂量和高剂量组ASC41患者的肝脏脂肪含量分别减少了55.0%和68.2%，而安慰剂组减少了13.1%，两者之间达到统计学差异。而且ASC41组的肝脏炎症生物标志物（丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST））、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）等肝脏炎症生物标志物和血脂指标也显著降低。
结果公布后，1月3日，歌礼制药股价高开后迅速上涨，盘中股价涨幅一度涨超11%。
ASC40是一款脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂。FASN是细胞内脂肪酸合成途径中的关键限速酶，对维持癌细胞内能量代谢和细胞膜结构稳态具有至关重要的作用。同时，FASN也是新生脂肪生成（DNL）途径中的一种酶，它在 DNL 途径的最后一个步骤中将膳食糖的代谢产物乙酰辅酶 A和丙二酰辅酶 A转化为饱和脂肪酸棕榈酸酯。与健康人相比，代谢综合征和MASH患者的肝脏DNL会增加，FASN 基因的表达升高。其通过形成饱和脂肪酸来引发肝损伤、炎症、胰岛素抵抗和纤维化等过程，促进MASH的进展。
因此，FASN抑制剂具有抑制MASH进展及抗癌的作用。歌礼的ASC40是歌礼制药和Sagimet Biosciences公司自2019年开始合作推动研发的，目前在临床II期阶段。在临床前研究中，ASC40被证明可阻断FASN的作用，在阻断的同时不仅能够减少肝脏脂肪，还可以减少纤维化和炎症发生。在IIa期研究中，ASC40改善了MASH患者肝损伤的血清生物标志物。2021年，ASC40获FDA快速通道指定，用于MASH患者治疗。
目前来看，ASC41和ASC40均有不错的临床潜力，未来有可能在MASH领域大展拳脚。不过歌礼制药的股价已下跌至1.350港元/股，总市值仅有13.67亿港元，留给歌礼制药的时间不多了。歌礼制药能抓住MASH这根"救命稻草"吗，我们拭目以待。
主要参考资料：
1. 歌礼公告
2. https://www.fiercebiotech.com/research/sagimets-nash-drug-glp-1-combo-outperforms-either-alone-fibrosis.
3. Loomba, R., Mohseni, R., Lucas, K. J., Gores, G. J., Neuschwander-Tetri, B. A., & Kemble, G. (2021). TVB-2640 (FASN Inhibitor) for the Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis: FASCINATE-1, a Randomized, Placebo-Controlled Phase 2a Trial. Gastroenterology, 161(5), 1475-1486.
