近年来，诺如病毒因其造成的巨大健康和经济损失而逐渐进入们视野，诺如病毒疫苗的开发也成为疫苗界密切关注的一个疫苗创新领域，有望成为下一款爆发性疫苗产品。1月17日，微生物学领域期刊TOP1的Nature Reviews Microbiology（IF69.2）发表了关于诺如病毒复制、宿主相互作用和疫苗研究最新进展的大综述。因篇幅较长，本文仅对疾病负担、基因组学和疫苗学进展及未来展望进行翻译整理。诺如病毒是全球范围内引起急性胃肠炎的主要病原体，尤其在5岁以下儿童中疾病负担最重，但所有年龄段的人群均受影响。诺如病毒感染的经济负担巨大，每年直接医疗费用估计为42亿美元，社会成本为603亿美元。诺如病毒感染的典型症状为呕吐和腹泻，尽管大多数情况下病情是自限性的，但在免疫受损人群中可能会导致慢性腹泻和营养不良。当前已确认的基因型有10个（待确认2个），感染人类的诺如病毒主要分布在5个基因型中：GI、GII、GIV、GVIII、GIX。其中，GII.4基因型是全球范围内最常见且具有大流行潜力的基因型，但其他基因型如GII.2、GII.17等也具有重要的流行病学意义。GII.4基因型能够持续存在并不断变异，每隔几年就会出现新的变异株，这些变异株通常具有更强的传播能力和免疫逃逸能力。这些变异株与流感病毒变异株的命名方式相似，如2002年Farmington Hills株、2004年Hunter株、2006年DenHaag株、2009年New Orleans株、2012年Sydney株、2017年San Francisco株。迄今为止，尚无获批的疫苗或抗病毒疗法可用于治疗或预防诺如病毒所致相关疾病。尽管有几种候选疫苗正在进行临床试验，还有更多处于临床前开发阶段，但仍需克服潜在的开发障碍。所有处于临床开发阶段的疫苗，均基于针对主要衣壳蛋白VP1，采用三种不同的策略进行蛋白表达。第一种也是最常见的方法是表达VP1作为重组蛋白，形成病毒样颗粒（VLPs）。蛋白的生产主要通过杆状病毒、酵母（毕赤酵母和汉逊酵母）和植物表达系统来实现，大多数情况下，蛋白与铝基佐剂联合通过肌肉注射给药。第二种方法是使用重组的、复制缺陷型腺病毒作为载体的疫苗，通过口服接种。该疫苗在肠道上皮细胞中可进行顿挫感染，从而引发局部和全身性免疫反应。第三种方法是将编码VP1蛋白的mRNA封装在脂质纳米颗粒中，通过肌肉注射给药，同样可在疫苗接种者体内表达病毒衣壳蛋白，从而引发免疫反应。迄今为止，临床评估最多的候选诺如疫苗是HIL-214，它是一种铝佐剂的双价VLP疫苗，包含GI.1病毒株和一种由当时被认为是三种不同变异株（2002/兰州，现重新分类为2006a/Yerseke样株、2006a/Yerseke和2006b/Den Haag）衍生的共识GII.4 VLP。在成年人中，单剂量接种可在接种后4天内迅速引发针对HBGA阻断抗体的回忆性反应，并在接种后10天内达到峰值。与年轻成年人相比，老年人的HBGA阻断抗体反应相似，且可诱导黏膜IgA反应。一项使用GII.4/2002株作为挑战病毒的概念验证性人类感染模型（CHIM）的研究，因样本量不足而未能证明诺如病毒相关疾病显著减少。但一项现场效力试验显示，该疫苗在预防任何毒株引起的中度至重度诺如病毒相关胃肠炎方面具有62%的效力（95%CI：21%,82%），并对异源GII.2株提供了显著保护。对异源毒株的HBGA阻断抗体反应也有所观察，尽管其水平低于疫苗毒株，这可能解释了观察到的异源保护现象。该疫苗在1至8岁儿童中具有免疫原性，且在6至12个月大的儿童中也进行了评估。在两剂程序中，与4岁以下儿童相比，较大儿童（4-8岁）在第二次接种后对GI.1抗原的抗体水平有所提高，但对GII.4抗原的抗体反应提升并不一致。一项在儿童中进行的双剂次、安慰剂对照的现场效力试验正在进行中，该试验在5个月和6至7个月大时接种双价VLP疫苗（NCT05281094）。另一种在多项临床试验中评估的疫苗是重组非复制型腺病毒5型载体疫苗，以口服片剂形式接种。GI.1和GII.4疫苗片剂均已开发并进行了评估，GI.1疫苗的初步临床研究发现其安全且耐受性良好，可诱导血清HBGA阻断抗体和黏膜抗体反应。其他研究结果显示，老年人的免疫反应水平与年轻人相似。GI.1和GII.4疫苗联合接种可诱导免疫反应，且无相互干扰的证据。GI.1疫苗在CHIM中将同源诺如病毒感染减少了21%，与先前报告的通过鼻腔接种的GI.1 VLP疫苗的减少幅度相似。其他疫苗候选物也处于临床开发阶段，但关于其安全性和免疫原性的信息较少。所有正在开发的疫苗均为多价疫苗，包含两到六种基因型。所有疫苗候选物中均包含GII.4株，但GI组分有所不同，部分疫苗还额外包含GII株。一种未添加佐剂的双价VLP疫苗包含GI.4和GII.4衣壳蛋白，其安全性良好，可诱导针对疫苗毒株的HBGA阻断抗体反应，以及针对几种异源（非疫苗）毒株的交叉反应性IgG反应。一种酵母表达的双价VLP疫苗包含GI.1和GII.4株，正在进行III期临床试验（NCT05916326），但尚未有关于I期和II期试验结果的信息。流行病学和疫苗研究均已表明，诱导针对诺如病毒相关疾病的保护性免疫是可能的。需要在临床试验中评估的问题包括：针对单一基因型的疫苗接种所诱导的免疫广度、既往感染史对非疫苗株免疫的影响、疫苗中包含的最佳毒株数量、接种后的免疫持续时间以及保护性免疫的机制。
目前的疫苗主要以VP1作为抗原/免疫原，但针对非结构蛋白（NSPs）的抗体反应也存在，其作为疫苗靶点的潜力仍有待评估。
从结构和抗体中和研究中发现，GII.4诺如病毒衣壳表现出固有的动态特性，抗体可以靶向这些动态特性以实现中和，这表明衣壳动态特性可能在细胞入侵中发挥关键作用。
内容来源：Prasad BVV, Atmar RL, Ramani S, et al. Norovirus replication, host interactions and vaccine advances. Nat Rev Microbiol. 2025 Jan 17. doi: 10.1038/s41579-024-01144-9.
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