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TROPION-Lung01研究结果再更新，Dato-DXd为晚期NSCLC患者带来具有临床意义的OS改善

丁香园肿瘤时间 · 公众号 · 医学 · 2024-09-10 20:20

正文

当地时间 9 月 7 日至 9 月 10 日，2024 世界肺癌大会（WCLC）在美国圣迭戈如期而至。作为全球规模最大的肿瘤领域学术会议之一，WCLC 旨在汇聚国际一流的临床医生和科学家，共同分享和探讨肺癌及其它胸部恶性肿瘤领域最前沿的诊疗和研究进展。

Dato-DXd 是当前备受瞩目的滋养层细胞表面抗原2（TROP2）抗体偶联药物（ADC）。此次 WCLC 中，TROPION-Lung01 研究（TL01研究）最终总生存期（OS）结果重磅公布，为 Dato-DXd 的生存获益提供可靠循证依据^[1]。丁香园肿瘤时间特邀上海交通大学附属胸科医院陆舜教授对 TL01 研究最终 OS 结果进行解读与点评。

率先冲线：首个肺癌 ADC III 期临床研究力证 Dato-DXd 强劲实力

TL01 研究是一项全球性、随机、多中心、开放标签的 Ⅲ 期临床试验，旨在评估 Dato-DXd（6 mg/kg Q3W）单药对比多西他赛（75 mg/m² Q3W）在经治、有或无靶向基因组改变（AGA）的局部晚期/转移性 NSCLC 患者中的疗效和安全性。AGA 患者必须具有一个或多个可靶向基因组改变，包括：EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、MET 外显子 14 或 RET，且既往接受过 1-2 线靶向治疗和含铂化疗。Non-AGA 患者则要求明确 EGFR/ALK 阴性，且没有已知的 ROS1、NTRK、BRAF、METex14、RET 阳性变异，既往接受过 1-2 线含铂化疗和免疫治疗（联合或序贯均可）。盲态独立中心（BICR）评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）为研究的双重主要终点。

图 1.TL01 研究设计

2023 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会中首次报道了 TL01 研究的主要结果，在意向治疗人群（ITT）中，与多西他赛组相比，Dato-DXd 组显示出有统计学意义的PFS 获益（Dato-DXd vs. 多西他赛：4.4 个月 vs 3.7 个月），疾病进展或死亡风险降低 25%（HR=0.75，95% CI 0.62-0.91，P=0.004）^[2]。Dato-DXd 自此成为首个且目前唯一取得 III 期临床试验主要终点阳性结果的 TROP2 ADC。

图 2. TL01 研究 ITT 人群 PFS 结果

2024 欧洲肺癌大会（ELCC）中，TL01 研究中非鳞癌亚组数据更新，观察到 Dato-DXd 组较多西他组显著延长非鳞癌患者的 PFS（5.5 个月 vs. 3.6 个月，HR=0.63，95%CI：0.51-0.79）。此外，期中分析结果支持 Dato-DXd 组较多西他赛组具有更多生存获益（OS HR=0.79，95%CI 0.60-1.02，中位 OS 分别为 13.4 个月和 11.4 个月）。在肿瘤缓解方面，Dato-DXd 组的 ORR 高达 31%，有 4 例患者获得完全缓解（CR）；而多西他赛组的 ORR 仅为 13%，无患者观察到完全缓解^[3]。

图 3. TL01 研究非鳞亚组 PFS、OS 结果

再添新证：TL01 研究最终生存结果公布，Dato-DXd 在非鳞癌亚组展现出了有临床意义的 OS 提升

在此次 WCLC 中，TL01 研究的最终 OS 数据迎来更新。截至数据截止日期时（2024 年 3 月 1 日），研究的中位随访时间为 23.1 个月。在总体意向性治疗人群中，Dato-DXd 组较多西他赛组展现出 OS 获益趋势，中位 OS 分别为 12.9 个月和11.8 个月（HR=0.94，95%CI 0.78-1.14）。

而根据患者的组织学亚型进行分层，在非鳞癌患者中，Dato-DXd 相较于多西他赛展现出了有临床意义的 OS 改善，两组的中位 OS 分别为 14.6 个月和 12.3 个月，延长了 2.3 个月，疾病死亡风险降低 16%（HR=0.84，95%CI 0.68-1.05）；此外，两组 12 个月和 24 个月时的 OS 率分别为 58.8% vs. 52.8%，29.0% vs. 21.7%。且 Dato-DXd 的 OS 获益不受患者是否存在 AGA 的影响，其中在伴 AGA 人群中，Dato-DXd 和多西他赛组的中位 OS 分别为 15.6 个月和 9.8 个月（HR=0.65，95%CI 0.40-1.08）；在不伴 AGA 人群中，两组的中位 OS 分别为 13.6 个月和 12.3 个月（HR=0.89，95%CI 0.70-1.13）。

图4. TL01 研究非鳞亚组最终 OS 结果

值得注意的是，患者的后续抗肿瘤治疗并不会对 Dato-DXd 在非鳞癌人群中的 OS 获益产生有意义的影响。

图 5. 后续治疗对 Dato-DXd OS 获益的影响

安全性方面，尽管随访时间较上一次 PFS 数据截止日期延长了 11 个月，Dato-DXd 仍表现出与既往一致的安全性特征，未观察到新的安全性事件，与多西他赛组相比，Dato-DXd 组 ≥ 3 级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率更低（26% vs. 42%），较少有患者因 TRAEs 减量或停药（20% vs. 30%；8% vs. 12%），且未观察到新的药物相关性间质性肺炎（ILD）或死亡事件发生。

此次公布的数据表明，Dato-DXd 无论在 PFS 或 OS 方面均具有明确的临床获益，支持将 Dato-DXd 作为非鳞晚期经治 NSCLC 患者的后线治疗选择。

专家点评

深陷迷雾：NSCLC 后线治疗疗效不足，亟需有效治疗方案

近年来，尽管随着靶向治疗和免疫治疗的引入，NSCLC 治疗取得了重大进展，但耐药问题不可避免，成为当前 NSCLC 治疗的主要挑战。

目前，NSCLC 靶向及免疫治疗耐药后的后线可选治疗方案十分有限，传统化疗疗效不足且对患者生活质量影响较大。而新型的免疫治疗及多药联合方案，临床获益的证据尚不充分，且获益人群受限^[5]。与此同时，多项免疫/靶向耐药后的 3 期研究（LEAP008、SAPPHIRE、CONTACT-01 研究）均以失败告终，基于指南推荐，多西他赛是 NSCLC 后线治疗的标准治疗方案^[5]，但其疗效仍有待进一步提升，NSCLC 患者亟需一种新的治疗手段。

生命加时：中位 OS 较多西他赛延长 2.3 个月，Dato-DXd 为肺癌患者带来更多生机

TL01 研究是 ADC 药物在肺癌领域首个报道阳性关键研究结果的 III 期临床试验，既往公布的 PFS 阳性结果已充分证实了 Dato-DXd 治疗晚期 NSCLC 的强劲实力。此次 WCLC 中公布的 TL01 研究 OS 结果显示，在非鳞癌人群中，相较于多西他赛组，Dato-DXd 组的中位 OS 延长了 2.3 个月，疾病死亡风险降低 16%（HR=0.84，95%CI 0.68-1.05），且尽管随访时间进一步延长，Dato-DXd 仍展现出良好的安全性，未发生新的安全性事件，这一结果无疑为肺癌更多患者带来了新的治疗希望与生机。

同时值得注意的是，此次 WCLC 中也报道了通过定量连续评分法（QCS）计算的 TROP2 归一化膜比值（NMR）可预测 Dato-DXd 治疗疗效的数据^[6]，证实无论在总体人群中或非鳞癌/不伴 AGA 人群中，与 TROP2 QCS-NMR- 患者相比，接受 Dato-DXd 治疗的 TROP2 QCS-NMR+ 患者 ORR 更高、PFS 更长。上述数据表明通过 QCS 确定的 TROP2 NMR 具有作为 Dato-DXd 预测性生物标记物的潜力，未来值得进一步的探索，为 Dato-DXd 的临床应用提供更多参考。

专家简介

陆舜教授

上海交通大学附属胸科医院

●主任医师，博士生导师，二级教授，国家卫生健康突出贡献中青年专家，上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，国家重点专项首席专家，享受国务院特殊津贴

●上海交通大学附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任

●中国抗癌协会肺癌专业委员会前任主任委员

●中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事，希斯科基金会副理事长

●DIA 中国区顾问委员会主席

●上海市医学会肿瘤学会前任主任委员

●中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专家委员会主任委员

●上海市医师协会肿瘤科分会会长

●ASCO 亚洲委员会委员

●JSMO 国际委员会委员

●国际肺癌研究会官方杂志 Journal of Thoracic Oncology 副主编，Lung Cancer 副主编，The Oncologist 杂志编委

●上海市抗癌协会常务理事

●中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员

●作为负责人主持科技部国家慢病重点专项，国际合作课题；国家新药创新重大专项，863 重大课题子课题 2 项；国家自然基金重点项目，肺癌专项和面上项目

●中国抗癌协会科技奖一等奖；上海市医学科技奖一等奖；华夏医学科技奖二等奖；上海市科技进步一等奖；上海交通大学校长奖; 2018 年获得仁心医者·上海市杰出专科医师提名奖，2021 获“药明康德生命化学研究奖”

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容策划：方程

项目审核：李婷

参考文献

[1] Jacob Sands, et al.2024 WCLC.OA08.03.

[2] MJ. Ahn, et al. 2023 ESMO: LBA12.

[3] Nicolas Girard, et al. 2024 ELCC. 59P.

[4] Peters S, et al. Ann Oncol. 2024 Jul;35(7):607-629

[5] 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2024版

[6] M.C. Garassino, et al. WCLC 2024. PL02.11.