ATG4B 亚硝基化修饰介导的自噬缺陷在糖尿病中枢神经病变中的作用机制
6月20日，Autophagy 杂志在线发表了中国科学院生物物理研究所研究员陈畅课题组题为 Autophagy impairment mediated by S-nitrosation of ATG4B leads to neurotoxicity in response to hyperglycemia 的研究论文，揭示了 ATG4B 亚硝基化修饰介导的自噬缺陷在糖尿病中枢神经病变中的作用。
据统计，60-70%的糖尿病人会发生神经病变，而出现中枢神经病变的比例越来越高，糖尿病人在老年时期患微血管痴呆和阿尔茨海默病的风险大大增加，表现为脑萎缩和认知功能障碍。同时，中枢神经系统的损伤还可以加重外周神经病变。糖尿病相关的认知功能障碍严重降低了糖尿病患者的生活质量，给社会和家庭带来了沉重的经济负担。揭示其发生机制是解决问题的关键。
陈畅课题组研究发现，在伴随有高血糖症的糖尿病 GK 大鼠中海马神经元自噬水平降低，但在血糖水平与对照差别不大的糖尿病 ob/ob 小鼠中自噬水平不变；体外直接用高糖处理小鼠原代海马神经元也可以观察到自噬水平降低。进一步研究表明，自噬在高糖诱导的神经毒性中起保护作用。用 mRFP-GFP-LC3 标记自噬小泡后，分别检测自噬小体和自噬溶酶体的数量，发现高糖通过抑制自噬小体的合成而降低自噬流，这一过程是由一氧化氮（NO）介导的。进一步通过亚硝基化修饰定量蛋白质组学分析 GK 大鼠海马中亚硝基化修饰水平的变化，发现核心自噬蛋白，ATG4B 的亚硝基化修饰水平增高，NO 同时抑制了 ATG4B 切割 ATG8 前体和去连接 ATG8-PE 的活性，导致自噬前体形成障碍。质谱和定点突变分析表明，Cys189 和 Cys292 是 ATG4B 的亚硝基化修饰位点，这两个位点的亚硝基化修饰导致了 ATG4B 酶活降低，从而介导高糖诱导的自噬缺陷和神经细胞毒性。
该研究结果揭示了糖尿病中枢神经系统病变的新机制，同时也揭示了调控自噬机器的一种新的翻译后修饰──巯基亚硝基化修饰。
陈畅为本文的通讯作者，陈畅课题组博士研究生李亚子为本文的第一作者。该工作得到生物物理所徐涛课题组、刘光慧课题组及清华大学李蓬课题组的合作和支持。该研究得到国家重点基础研究发展计划（973 计划）、国家重点研发计划重大专项以及国家自然科学基金资助，全部工作在生物物理所完成。
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