范靖
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霍德生物创始人，北京大学学士，加拿大UBC神经学博士，前JHU博士后。2018华创精英榜的全球30名创新精英之一，2022福布斯“中国科技女性Top50”，BioCon年度生物技术行业卓越创始人，“2023最具影响力医药未来女性30人”，浙江省创业领军人才和115引智专家，中国药品监督管理研究会细胞与基因治疗产品监管研究专委会委员，以及中国细胞生物学学会细胞治疗研究与应用分会理事。
范靖博士在多能干细胞培养及定向诱导分化、神经疾病模型、细胞信号通路、药物靶点发现等领域有近20年的研发经验，带领团队进行了多项自主知识产权及底层技术的全球布局，建立了领先的iPSC衍生细胞产品的CMC及开发平台，以及多个疾病领域的产品研发管线。其中首个中美双报产品人前脑神经前体细胞hNPCO1注射液的中美IND申请已获批并进入临床，是目前全球开发速度最快的同类细胞产品，可针对脑卒中、颅脑损伤偏瘫后遗症等多个重大未被满足的临床需求。
2006年夏天，44岁的山中伸弥利用逆转录病毒载体把4个转录因子导入小鼠成纤维细胞，第一次获得重编程诱导多能干细胞，生命时钟就此倒转。
一个新的时代因发现而拉开帷幕。美国、日本、加拿大、英国……各所高校研究院将其加入研究队列。短短18年，iPSC技术迅速发展，风靡全球。
一切正飞速进化。人工诱导多功能干细胞（iPSC）从技术为王走向产品为王阶段，大量适用于眼科、癌症、神经和代谢等各种病症的iPSC技术衍生细胞治疗产品步入临床试验。
iPSC，这项拥有多向分化、体外无限复制、特性相对稳定、较小伦理问题的技术，在疾病研究、药物筛选和细胞治疗领域正逐步发挥出极大价值。
2017
年，在Johns Hopkins University, Institute of Cell Engineering完成博士后研究的范靖博士，在杭州成立了iPSC细胞治疗企业——霍德生物。
作为最早在国内的iPSC全球布局的企业，霍德生物依托神经分化及细胞工程优势，组建起1400平米生产、研发及办公基地和数十人的团队。早期业务覆盖各类人源神经细胞、3d类脑器官、配套干细胞培养及神经分化等技术服务。
2024年初，霍德生物已经搬进8400平的总部研发中心大楼和拥有运行2年以上2000平的GMP生产中心以及近百人的团队。公司自主研发的缺血性脑卒中偏瘫后遗症的iPSC来源细胞药物产品 hNPC01注射液在获得中国IND默许后快速进入临床试验。该款产品是全球首个进入注册临床的多能干细胞衍生的前脑神经前体细胞产品，也是中国首个原研并成功获得美国IND批准的多能干细胞衍生产品。
霍德生物创始人范靖告诉北大青年CEO俱乐部，注册临床和重大专项临床研究现阶段一共有13例患者完成给药，注册临床已完成全部中剂量给药，目前安全性良好，初步改善效果明显。
神经疾病作为最难挑战的治疗领域，尚存大量未被满足的临床需求。当创新性技术叠加创新药的春天，iPSC可衍生各种成体细胞和组织的潜能乘风而起。一代科研人员从学术投身新药创业时代大潮，跻身世界大势。
对此，北大青年CEO俱乐部专访霍德生物创始人范靖，揭秘这位创业者从学术向商业转型的心路历程以及对iPSC技术的展望。
PKUYCC：您是何时对神经疾病治疗研发产生兴趣的？
范靖：
从2004年就开始了，在加拿大UBC选择Neuroscience program攻读PhD就是希望能找到中风和神经退行性疾病的机制和治疗方法。当然，后来发现基础的机制研究和我想做的疾病治疗的研发还是有很大差距的，但好的科学training和对疾病的理解确实为后面奠定了扎实的基础。
PKUYCC：促使您放弃海外学术路线转而选择回国创业的动力是什么？
范靖：
2012年我在JHU开始做多能干细胞神经分化技术和中风的药物博士后研究，当时的规划也一直是成为教授在海外做神经疾病的学术研究。但2016年前后看到我们分化的前脑神经前体细胞移植中风小鼠模型可以形成各种皮层神经元和新的环路，显著促进运动功能恢复，也看到界内我们熟悉的科学家像Lorenz Studer创立BlueRock转化多能干细胞衍生的多巴胺神经细胞治疗帕金森氏症，我预感细胞治疗是未来神经疾病治疗的重要方向，多能干细胞分化技术会带来治疗手段的革新，想真正做一些能够帮助疾病患者的药物的念头越来越强。当时回国考察也看到国内发展很快，正处于从仿制药向创新药转的一个阶段，投资和地方支持都比在美国能更好，相对iPSC细胞治疗这种前期投入较大的产品，在国内早期研发速度会更快，而且场地和人力成本会比在美国低很多，可以做在中国早研和生产但面向全球的产品。
在确定天使轮融资后投资人希望我全职回国创业，我曾经也犹豫过是否按照国外教授的建议保留教职，兼顾学术和创业，以及考虑家庭和小孩教育，能否中美两头跑。但最终考虑到人的精力和时间是有限的，我认为产业化和做药是我所不熟悉的领域，专注和不留退路才有可能激发人最大的思考力和学习力，才有可能成功。实际上，2017年创业以来，一步步真正做到技术产业化和神经疾病细胞治疗产品，所看到的效果让我越来越坚信细胞治疗是很多神经疾病的未来，也更加庆幸自己当初全身心投入创业的决定。到今天可以说我即使在神经领域有近20年积累，仍然在全力以赴学习，努力和团队一起解决一个个的挑战，现在产品终于进入临床，看到初步疗效，这比其他任何回报都让我开心，我对神经疾病、细胞治疗、药物开发和创业、管理的理解也越来越深，确实是学无止境，创无止境。创业过程中一直支持我的动力就是：我和团队这群人真心希望研发出高质量的细胞治疗药物，尽快上市为神经疾病患者带来有效治疗。
PKUYCC：您是如何做到从学术思维转向商业思维？
范靖：
这两种思维差别确实很大。学术思维需要在较窄的维度进行单点科研突破，以及不断发现新的方向，主要的评价是创新性，而不是实用价值和稳定性；而药物研发的商业和产业思维需要全面考虑法规、稳定性、成本、市场等多方面，一旦确定战略目标后不能反复变，需要用最快的速度对产品不断打磨和验证，最终达到商业价值和既定目标。
我从纯学术背景直接创业，这个思维转换肯定是有一个过程的。想要做好公司和临床产品的坚定不移的决心，促使我在创业中持续快速学习和思考，从投资人、团队和产业同行、国内外竞争者身上都看到和学到特别多。做这种国际创新的细胞治疗产品，一路肯定走过一些小的弯路，但好在没带着公司掉过大坑。这或许与性格有关，我喜欢学习新的东西和思考，谨慎决策和大胆实践，韧性也比较强，所以在7年的创业过程中随着公司发展一路升级打怪，也锤炼和沉淀了对商业和做药的认知、战略和管理能力等。我想，持续提升认知与各种能力，抓住核心价值或许是我能够快速带领公司走向正确方向和预期目标的原因。
PKUYCC：创新药企往往需要长期和大量的资金投入。近几年的医药寒冬是否波及霍德生物？
范靖：
医药资本寒冬对于所有做药的企业肯定都是有影响的，我们也算经历过17年iPSC产业早期，18年资本寒冬等融资低谷，所幸在21-22年储备了一定资金，能够帮助我们安心完成这几年主要的发展目标。面对当下的医药资本寒冬，我们也积极调整应对，在分析寒冬背后的原因和保持独立的思考下，通过产品管线战略、财务等的灵活调整，在做减法的同时保持公司的差异化竞争优势与全球竞争力。凭借全球领先的神经分化技术和产品的先发优势，我们专注于推进核心管线的临床进展和完成了美国IND申报，增加自身价值和确定性的同时，为国外临床和国际商业合作铺设好道路。面对国内创新药投资者退出机制不明确、融资难、支付能力不足、管线及估值内卷严重、资产被低价抄底等，我们不会去恶性降价竞争和内卷，因为不可持续。当然，霍德生物一直秉持面向全球患者开发全球领先产品的目标和使命，无论环境和周期如何变化，我们会在坚守核心价值的同时，利用自身优势与策略的灵活性保障公司的发展。
范靖：
我们的技术壁垒包括II代RONA神经分化技术，目前仍然是唯一能拿到正常兴奋性和抑制性比例，具备神经网络形成能力和功能成熟度接近于成人大脑的大脑皮层神经细胞的方法，促进神经元成熟的配方可以实现体外14-21天培养的分化神经细胞或类脑器官有神经网络电生理功能，21-40天左右有类似自发脑波的节律性发放，大鼠体内移植分化1-2个月可以检测到成熟电生理功能，开始形成新的环路连接等。这一技术也可以通过物理纯化步骤拿到更纯的胚层细胞，而不用引入磁珠和抗体进行分离，降低了工艺复杂度、磁珠残留检测和成本等。
除了技术壁垒， iPSC产品在工艺和质控以及质量体系上也有很高的壁垒，霍德生物目前已经实现多个产品的3D悬浮封闭自动化生产工艺开发，多能干细胞产品特有的分析方法和检测手段的开发与初步验证，符合临床阶段的GMP管理体系。
PKUYCC：多能干细胞衍生前脑神经前体细胞治疗产品hNPC01注射液临床进展如何？
范靖：
目前hNPC01产品针对缺血性脑卒中偏瘫后遗症的临床进展非常顺利，已经完成13名患者的给药和最长近6个月的随访。之前一直坚持正规的药物开发注册和临床研究备案的原则，尽管产品在动物身上治疗效果明显，但hNPC01能否在临床人体实验中看到同样疗效仍是未知数。令人惊喜的是，患者都在完成给药后不断反馈自身的多种改善，临床医生也感叹从未想过在多年偏瘫的患者身上能看到这么显著的运动功能改善。除了安全性良好，核磁影像学和握力计、运动功能评分等的显著变化也支持了这些客观改善仍在持续增加。这些积极的临床初步结果给了团队以及临床伙伴非常大的鼓舞和激励，是对患者、我们多年付出的心血和股东以及各方支持与投入的最好回报，让我们对后面的临床、拓展适应症和推动产品尽早上市帮助广大患者充满了信心。
PKUYCC：如何应对iPSC中存在的分化效率、异质性及癌变变量等技术挑战？
范靖：
不同iPSC衍生细胞产品，以及不同分化方法的分化效率差异很大。
例如，我们从iPSC得到的前脑神经前体细胞hNPC01的分化效率是非常高的，单细胞转录组分析会发现产品中前体细胞以及一些已经继续分化变成未成熟神经元或皮层神经元的目的细胞占比在97%左右，其它占约3%的两类细胞也是同一谱系分化来源，且在大脑中正常存在的。
但中脑神经前体细胞就不一样，一般的中脑分化方法得到的成熟TH阳性的多巴胺能神经细胞比例并不高（体外分化一般30%-70%，体内10%-30%），我们的方法目前可以达到占比97%左右的TH阳性，体内自发分化也能达到60%左右的TH阳性细胞。
异质性如果是指不同iPSC细胞株或克隆之间的异质性，并不影响产品开发，因为通过单克隆iPSC建立的均一、稳定的细胞库，其作为生产起始原料与原代获取的组织细胞相比异质性非常低，包括连续传代的genome稳定性也比原代细胞更高，更适合用于批量生产细胞产品。
异质性如果是指iPSC分化的细胞产品内部的细胞组成异质性，这也需要根据是否符合预期分化组织的正确细胞组成来判断，比如胰岛或神经组织往往需要多种细胞协同作用才能有正常成熟的生理功能。
所以，我认为多能干细胞来源的细胞产品在异质性上反而是优于其他细胞产品的，更加可控和一致。
至于大家最关心的癌变可能性，目前多能干细胞来源的临床细胞产品都需要重点关注以下两个方面风险：
2、体细胞来源和iPSC体外传代培养分化过程中的肿瘤相关genome突变；
对于1，目前普遍采用数字PCR或qPCR能做到一定高灵敏度的产品多能干细胞残留检测，同时结合体外和体内成瘤实验进行安全性评估。
对于2，从捐赠者筛查到重编程后iPSC单克隆筛选，再到细胞库和产品的genome稳定性检测包含二代测序和核型分析，没有肿瘤相关突变、具有遗传稳定性的细胞库才能放行用于临床产品生产，产品本身也要经过严格质控，以及体外和体内成瘤实验进行安全性评价。
FDA对于体内成瘤性的安全评价是要求用最大暴露成瘤可能的免疫全缺陷动物（如NOG小鼠）按照给药方式给予最大可行剂量的细胞，并观察至动物自然死亡终点（1年左右）。
这些安全性相关的质量控制和评价如此严格，都是为了确保进入人体的产品本身是不具有成瘤性的。
PKUYCC：聊完技术挑战，可否和我们谈谈iPSC技术发展潜力？
范靖：
iPSC或者说多能干细胞可以模拟发育过程进行诱导分化，体外规模化生产人体功能细胞甚至组织和进行严格质控，异体通用型可以极大降低细胞治疗的费用，而且原代难以获得的神经细胞和心肌细胞也不再受培养技术和伦理的限制；同时，多能干细胞本身又能够做到单克隆建系，方便基因编辑和拿到可稳定传代的均一的稳定细胞株，并且在严格质控后再用于临床产品的生产。多能干细胞这些特性使得细胞/组织替代移植以及再生医学有了突破性的发展，相信随着技术、产业链和体系的不断成熟，会不断有新的iPSC细胞产品进入临床和实现商业化。
范靖：
iPSC细胞产品一般工艺较为复杂，生产周期较长，对生产过程的无菌和过程及终端放行质量控制的要求高，商业化生产的GMP管理难度和成本也会较高；同时，受发育本身调控限制，一些免疫细胞类，血液细胞类所需亚型细胞占比在最终分化群体里很难提高，或需要其他刺激因子、微环境及配套细胞才能实现功能成熟。
PKUYCC：国内iPSC细胞治疗目前处在什么阶段？下一步发展方向在哪？
范靖：
国内iPSC细胞治疗在高速发展阶段，国外起步相比国内要早一些，有一些已经走到二期、三期阶段。他们的启动时间甚至比我们早10年，但当时更缺少客观条件。我认为iPSC细胞治疗的下一步发展方向近期是封闭自动化培养和低免基因编辑，长期是自体iPSC细胞治疗和器官移植。
PKUYCC：机器学习与人工智能可否推动iPSC产业发展？例如缩短研发周期；
范靖：
将来当然有可能，但目前AI更适合应用于小分子药或者抗体药等较成熟的药物。原因是iPSC细胞产品实在太新，无论是分化调控还是临床potency等的数据积累严重不足。当数据积累到位后，iPSC才更有可能利用AI技术进行分化工艺的设计和指导药物开发。
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